星际领航，结直肠癌生存优化精彩再现：质量是临床试验的核心，一个优质高效的临床试验应具有科学严谨的方案设计。论文是临床研究的精华，一篇高分值的SCI论文应从科研项目的立项、研究设计等开始着手。
2020年5月23日，一场云集国内外顶级结肠癌专家、统计学及流行病学专家的“临床研究的设计、执行和发表的国际经验分享会”于线上直播进行。本次会议由中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任刘云鹏教授担任大会主席，中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任赵宏教授担任主持人，共同探讨与解答临床研究设计在统计学上、流行病学上的困惑，以及临床专家热切关心的SCI论文撰写、发表中遇到的问题。
会议伊始，大会主席刘云鹏教授致辞，并直指本次会议的初衷和目的——这是针对除解决疾病本身，还对临床研究中相关问题的解决抱有兴趣的研究型会议。下面我们来一起领略这场王牌专家们的学术盛宴风采吧！
罗晟教授：干预性研究的设计与解读
杜克大学临床研究所罗晟教授通过对两项关于瑞格非尼临床试验数据的解读，为大家讲解临床研究设计之初关于统计学指标的设定原理和原则。这两项试验均为临床II期研究，分别为ReDos研究（评估低剂量或标准剂量的瑞格非尼对复发转移性结直肠癌患者的安全性和有效性）、Reverse研究（评估对先前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康野生型KRAS突变的转移性结肠癌患者行口服瑞格非尼再静注西妥昔单抗治疗VS静注西妥昔单抗治疗再口服瑞格非尼治疗的安全性和有效性）。两项临床研究设计要素和结果如下：
罗晟教授通过两项研究目前的临床结果，为我们讲解临床上大家比较关心的统计学上的指标。
▍Type 1 error=0.2?
Type 1 error，即错误地拒绝0检验的概率（可理解为假阳性的概率）。通常情况下，Type 1 error设定值为0.05，但ReDos研究中Type 1 error设定值为0.2，原因可能为：首先这是一项II期临床试验，美国食品药品监督管理局（FDA）对这一指标的要求并不高；其次是患者招募数量（100人左右）及经济上的考量。在标准剂量组中，初始治疗和第3个疗程中完成2个疗程的患者的比率为45%，减少剂量组的比率为63%。通过其样本量的计算进行推算，当Alpha=0.2时，其样本量为每组55；当Alpha=0.05时，其样本量为每组103。即通过调整Alpha值可调整临床入组研究的样本量。
▍不同样本量下的Power值
在Reverse研究中，Power值定义为发现R+C治疗方法有效性的概率。通过该研究的实际样本量及HR值（HR=0.61）可计算出Power值为0.68，即Reverse研究有68%的概率找到R+C这一药物的有效性。对于这一低于常规80%的概率，但临床结果为阳性的研究，罗晟教授表示该项II期临床可谓幸运，但也情理之中。
随后安德森癌症中心袁鹰教授对ReDos研究中Type 1 error值作进一步解释，即ReDos为单边研究，其将Type 1 error值设为0.2，目的是将降低研究招募所需的样本量。同时解答了主持人赵宏教授在会议初始提及的设盲问题。 在接下来的圆桌会议上，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科王晰程教授、山东大学齐鲁医院郝静教授、四川大学华西医院李秋教授参与了临床中有关统计学指标的讨论。在临床II期研究中，如何考量Type 1 error值？采用多个研究终点的临床研究如何计算样本量？
讨论要点：
临床研究之初从招募患者的数量上限来考量实际招募患者的数量；Type 1 error值设定需≤0.2；P值需小于最初设定的Type 1 error值。提示：样本量低，发现药物有效性值低。
对于那些临床数据结果看上去非常好，但结果显示为阴性的研究（其原因显示为P值未达到当初设定的Type 1 error值）这是因为该研究有多个研究终点，而对于这一终点值设定了较低的Type 1 error值，或样本量不足。
对有多个研究终点的临床试验样本量的计算，常见计算方法为，通过采用至少一个研究终点有效的方法来计算样本量。同时对Alpha的调整，分配及回收作了进一步探讨和交流。
张晖教授：大数据时代的新方法：真实世界研究
美国西北大学张晖教授从循证医学到真实世界研究的兴起、发展和目前的发展状态，为我们展现真实世界研究的作用和意义。
▍RCT是循证医学证据级别最高的研究
循证医学的主要创始人、国际著名临床流行病学家DavidSackett曾将循证医学定义为：“慎重、准确和明智地循证医学应用所能获得的最好研究证据来确定患者治疗措施。”即，用证据强度再现药物的推广强度，证据强度越高，药物推广强度越大。在循证医学里，证据级别最高的研究为RCT（随机对照研究）。
▍真实世界研究的兴起与发展
2013年美国统计学大咖在NEJM（《新英格兰医学杂志》）发表的论文直指临床试验的缺陷，研究表明基于观测性数据或可获得更强临床试验证据性更强，这也刺激真实世界研究的兴起。为进一步统一大家对临床试验证据的认识，2016年美国FDA掀起对临床试验证据的讨论。而近年来真实世界研究的蓬勃发展主要是人类生活方式的改变。
2016年美国FDA颁布“21世纪治疗法案“，肯定了真实世界研究的意义与效用，并批准经真实世界研究的药物可申请获得上市。
▍真实世界的作用
1. 数据来源广泛
2. 填补目前临床试验空白
最大限度地将来自更能反映临床实践的环境中的数据/证据的优异性最大化；
填补当前标准临床试验的空白。
在接下来的圆桌会议上，袁鹰教授、中国医学科学院肿瘤医院内科宋岩教授、青岛大学附属医院肿瘤科刘自民教授、中国医科大学附属盛京医院流行病学与卫生统计学郑黎强教授参与了临床中有关真实世界研究的讨论。真实世界研究的大样本量对比RCT研究的相对较小样本量，哪一数据结果更为可信？进行回顾性研究是否需要设置对照，相应的样本量如何计算，产生的偏异性如何解决？数据选择性偏异是否对样本量的选择产生很大的影响？讨论要点：
真实世界研究与RCT研究具有互补性。对于新药有效性的研究，RCT研究是金标准，其研究结果更具权威性；对于已知药效的药物，若想进一步了解该药在更大病群中的实际疗效，真实世界研究更具代表性。
回顾性研究仍需设置对照，可通过统计学进行匹配来计算所需的样本量。对于产生的偏异应尽量避免，不能避免的情况下可通过多变量回归等统计学方法进行优化。
数据选择性偏异对于确定样本数量的影响可部分通过统计学方法来减弱或消除。（1）针对缺失的数据，在影响偏差不大的情况下，通过对比分析来说明缺失数据带来的影响不会影响试验结果；（2）在影响影响偏差较大的情况，可进行缺失数据的填补，建立统计学模型后，再进行数据说明分析；（3）分别对已有样本量和填补后的样本量进行分型，通过比较来提供证据说明数据选择前后的一致性与否。
魏庆义教授：撰写SCI文章的时机和技巧
魏庆义教授
杜克大学医学院魏庆义教授通过结直肠癌（CRC）流行病学的回顾，CRC年度出版物数量及被引用的前100名论文，以及发表被引用的CRC论文前100名的期刊，为我们统计分析了这前100名论文在各个国家所占比例。
魏庆义教授在本次会议上也指出SCI论文的发表并非一蹴而就，一篇高分值的SCI论文应从科研项目立项、研究设计等开始着手。同时我们要时刻关注研究领域的国际热点 ，注重病例收集。
最后魏庆义教授号召，在了解了国际上结直肠癌研究现状后，我们如何从中国的实际情况出发，找出需要研究的科学问题，收集数据， 解决临床上的难题，为结直肠癌患者排忧解难，回到临床研究的本质才是根本。
在最后的圆桌会议上，北京大学第三医院肿瘤化疗与放射内科曹宝山教授、河南省肿瘤医院消化内二科陈小兵教授、首都医科大学附属北京潞河医院肿瘤中心严冬教授参与了SCI论文撰写与发表的相关问题的研讨。如何应对被退回的需进行大幅度修改的论文，在修改上有哪些技巧？罕见病例的SCI文章发表有何技巧？SCI文章内容撰写有哪些经验？讨论要点：
SCI被修论文小经验：对于被退回需要进行大幅度修改的论文，一般被接收的概率更高。对于要求修改的部分，我们需要诚实的回答被回退当中提出的问题，并给予明确解释，不要避而不谈；对于自己认为是正确，但被质疑的问题，我们也要据理力争。
对于罕见病例，鉴于病例数量稀少，为获得高质量的SCI文章，我们应在论文内容中扩充自己的数据样品：整合其他医院的相关数据，利用公共数据库进行分析等。
SCI文章需要试验本身具有创新性，或使用创新性的统计学方法进行分析，是文章获得接收的必要条件。此外，还应注重文字内容的表达，语言描述的专业性及准确性等。
在最后的自由讨论环节罗晟教授和魏庆义教授详细且深入浅出的解释了回顾性研究中对于数据的偏移性如何解决，并且与中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授、山东大学齐鲁医院吕明教授共同探讨利用公共数据库研究如何获得SCI高分文章的要素。讨论要点：
实际上，相当多的临床医生需要自己建立数据库，从试验的设计、到数据的收集、到结果的分析，临床研究中的质量控制对于高分文章十分重要。
利用公共数据库写文章还有一个重要问题就是“验证”，用自己已有的数据或类似的数据库与公共数据库中的数据进行对比，呈现结论的时候，将增加结果的可信度。
如果找不到外部的数据库进行验证，可以尝试把同一个数据库“分半”，一份做模型，一份做验证。而在同一个数据库中进行验证，可信度等级要比外部数据库验证低。
本次会议热情高涨，与会专家都表示从中受益非浅、意犹未尽。大会主席刘云鹏教授也表示后续希望能对问题再次细分，进行更加深入的探讨与学习。