蔡瑁字德珪，襄陽蔡州人。東漢末年荊州名族，蔡諷之子，姑母（蔡諷之姐）是太尉張溫之妻，長姐與二姐先後嫁給黃承彥與劉表成為繼室。初平元年（190年），劉表代王睿為荊州刺史，當時江南宗賊興盛，蔡瑁協助劉表平定荊州，仕奉劉表期間，曆任江夏、南郡、章陵等諸郡太守，劉表獲得漢廷封賜鎮南将軍時擔任其軍師。劉表病亡後，擁護劉琮繼位，在公元208年曹操揮軍入荊州時，與蒯越共同迫劉琮降伏曹操，爾後仕入曹操麾下，曆任從事中郎、司馬、長水校尉，封爵為漢陽亭侯。
蔡瑁，出身南郡襄陽縣有力豪族蔡氏，姑母是東漢太尉張溫之妻，長姐與二姐先後嫁給黃承彥與劉表成為繼室，蔡瑁少年時與曹操交好。
初平元年（190年），劉表代王睿為荊州刺史，當時江南宗賊興盛，劉表為平定江南，曾和襄陽蔡瑁及南郡蒯越、蒯良一起商議平定江南的計策。
仕奉劉表期間，曆任江夏、南郡、章陵等諸郡太守。初平三年（公元192年），劉表獲得漢廷封賜為鎮南将軍，其後蔡瑁則被劉表任命為“鎮南将軍軍師”。
劉表初以長子劉琦之相貌與自己甚為相像，十分寵愛他，但後來劉表次子劉琮娶蔡夫人的侄女為妻，蔡夫人是以愛劉琮而惡劉琦，常向劉表進毀琦譽琮之言。劉表寵耽後妻，每每信而受之。蔡瑁和張允同樣得幸于劉表，亦與劉琮相睦。
劉表個蔡夫人打算将劉琮立為繼承人，而蔡瑁、張允則為其黨羽。劉琦因蔡氏的中傷而失寵，最終依從諸葛亮的計策請求出鎮江夏，劉琮因着兄長失寵和蔡氏的影響，很受父親的寵愛，亦打算讓他接手荊州。劉琦和劉琮兄弟之間亦因而生了仇隙。劉琦不自甯，在諸葛亮建議下，向劉表請求出任江夏太守。此外《三國志·先主傳》的注引《世語》記載劉備在荊州時，蔡瑁和蒯越企圖在劉表宴請劉備時謀害劉備，但最後沒有成功。
建安十三年（208年），曹操率領大軍南征，劉表病重，劉琦從江夏回襄陽來探視。蔡瑁、張允恐怕他與劉表相見，觸動父子感情，劉表可能會立劉琦為繼承人，于是就對劉琦說：“将軍委派你鎮守江夏，責任十分重大。如今你擅離職守，你父親見到你一定會生氣。傷害親人的感情，增重他的病勢，不是孝順之道。”他們把劉琦關到門外，不許他與劉表見面，劉琦隻好流着眼淚離開。劉表去世後，蔡瑁、張允等就擁立劉琮繼任荊州牧。
同年九月，曹操抵達新野，蔡瑁與蒯越共同迫劉琮降伏曹操，爾後仕入曹操麾下，曆任從事中郎、司馬、長水校尉，封爵為漢陽亭侯。
曹操奪取荊州後到襄陽，親訪蔡瑁，入其私室，呼見其妻子，說和蔡瑁是故交，并曾共見過梁孟星。今日再相見，實乃幸會。
在小說《三國演義》裡，蔡瑁久事劉表，其姐為劉表後妻，是以蔡瑁以親見任。孫堅曾因暗匿玉玺，先與劉表結怨；蔡瑁被遣出陣，卻被堅将黃蓋以鐵鞭擊中護心鏡而敗走。後劉表複與孫堅接戰，謀士蒯良勸表穩守，蔡瑁卻執意迎戰，結果又為孫堅大将程普所敗。劉備依附荊州時，蔡瑁深忌劉備，設計欲于宴會上刺殺，又作反詩嫁禍于劉備，但是都沒有成功。劉表死後，蔡瑁立劉琮為繼，又大力勸其降曹，并殺掉進忠言的李珪。降曹後因深通養練水軍之法，被封為鎮南侯水軍大都督，深為周瑜所忌。于是周瑜設反間計，利用前往東吳刺探軍情的蔣幹，向曹操獻上蔡瑁和張允陰謀反叛的報告，曹操一時沒有分别其真僞，就召喚蔡瑁、張允二人前來，蔡瑁、張允二人不知其意，被曹操令武士推出去斬首。後來曹操才知道中計，但為時已晚。蔡瑁及張允被曹操誤殺是曹操在赤壁之戰中失敗的原因之一，使之沒有一個善統水軍的将領，同時也令荊州軍團的忠誠度減低。