導讀2024年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會于當地時間9月13日至17日在西班牙巴塞羅那舉行。作為惡性良性腫瘤學領域的全球重要會議之一，屆時ESMO将彙聚全球各地惡性良性腫瘤學專家，聚焦惡性良性腫瘤學的最新進展、前沿技術及臨床實踐，面向醫生、患者及公衆傳播惡性良性腫瘤學領域的前沿資訊，推動惡性良性腫瘤學領域的發展。
食管癌是全球範圍内常見且具有較高緻死率的惡性惡性良性腫瘤之一，盡管免疫治療等方案的應用改善了患者的生存獲益，但臨床仍存在未被滿足的患者需求，亟待新型治療政策。本屆大會中，大陸學者的三項研究探索了雙抗、ADC和免疫調節劑等新型治療政策在局部晚期不可切食管癌中的應用，醫脈通将研究詳情整理如下。
QL1706+根治性放化療
研究背景
對于無法手術的局部晚期食管鱗癌（ESCC）患者來說，根治性放化療是标準治療政策之一。近年來，免疫檢查點抑制劑，尤其是PD-1和CTLA-4通路的聯合阻斷，已顯示出在多種癌症類型中的顯著抗惡性良性腫瘤活性。既往研究顯示PD-1和CTLA-4聯合阻斷對晚期ESCC也展現出良好療效。基于此，研究者首次評估了将dCRT聯合QL1706（PD-1/CTLA-4組合抗體）作為局部晚期ESCC患者一線治療的安全性和可行性。
研究方法
這是一項開放标簽、單臂、單中心的研究，納入标準為組織學确認的局部晚期 ESCC 患者 。所有患者同時接受QL1706和放化療治療，治療政策如圖1所示。研究的主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）和安全性。
圖1 試驗設計
研究結果
2022年8月至2023年9月間，共有39名患者納入研究。中位年齡為64歲（42-75歲），79.5%為男性。其中29名患者疾病分期為III期，10名患者疾病分期為IVa期（詳見表1）。截至2024年4月22日，中位随訪時間為12.2個月。
表1 研究對象基線資訊
療效分析顯示，患者12個月的PFS和OS率分别為62.1%和86.2%。中位OS尚不成熟。PD-L1陽性惡性良性腫瘤患者的PFS明顯長于PD-L1陰性惡性良性腫瘤患者。
安全性分析顯示，治療相關不良事件（TRAE）發生率為 100%（表2）。≥3級不良事件包括淋巴細胞減少（79.5%）、白細胞減少（46.2%）、中性粒細胞減少（38.5%）、血小闆減少（10.3%）、貧血（7.7%）和肺炎（5.1%）。治療期間發生了 2 例死亡，一名患者死于COVID-19，另一名患者死于上消化道出血。
表2 治療相關不良反應
研究結論
一線根治性放化療聯合QL1706治療ESCC具有可控的安全性和良好的抗惡性良性腫瘤療效，值得進一步研究。在研究人群中，PD-L1的表達具有很強的預測價值。
BL-B01D1治療局部晚期或轉移性ESCC
研究背景
BL-B01D1是一種雙特異性ADC，靶點為EGFR和HER3。該研究旨在探索BL-B01D1在ESCC一線治療中的安全性和療效。
研究方法
這是一項I期臨床研究，研究對象包括局部晚期或轉移性胃腸道癌症患者。在劑量擴充階段，入組的ESCC患者主要治療劑量為2.0、2.5和3.0 mg/kg，D1&D8，Q3W。試驗設計詳見圖2。
圖2 試驗設計
研究結果
截至2024年1月31日，83名既往接受過治療的ESCC患者入組，其中22名患者的治療劑量為2.0 mg/kg，60名患者的治療劑量為2.5 mg/kg，1名患者的治療劑量為3.0 mg/kg。在入組的ESCC患者中，94.0%（78/83）的患者曾接受抗PD-1/L1和鉑類藥物的聯合或序貫治療。患者既往接受全身治療的中位線數為2（範圍：1-7次），OS的中位随訪時間為6.3個月。入組患者的基線資訊詳見表3。
表3 患者基線特征
療效分析顯示，在入組患者中，有74名患者的療效可以評估。ORR為35.1%（26/74），确認客觀緩解率（cORR）為32.4%（24/74），DCR為73.6%（53/74），中位緩解持續時間（mDOR）為6.5個月，中位PFS為4.3個月（表4）。對于2.5 mg/kg劑量組患者，ORR為44.2%（23/52），cORR為40.4%（21/52），DCR為80.8%（42/52），mDOR為6.6個月，mPFS為5.4個月（表4）。
表4 療效分析
安全性分析顯示，治療劑量為2.5 mg/kg的患者≥3級TRAE的發生率為53%，最常見的≥3級TRAE為貧血（25%）、白細胞減少（18%）、血小闆減少（18%）、中性粒細胞減少（15%）、淋巴細胞計數減少（15%）等（表5）。根據研究者的判定，觀察到一種G3級間質性肺病（ILD）。未觀察到新的安全性信号。
表5 安全性分析
研究結論
在已經接受過度預治療的ESCC患者中，BL-B01D1表現出可控的安全性和良好的抗惡性良性腫瘤活性。目前正在進一步評估BL-B01D1在這一患者群體中的療效。
AN002+根治性同步放化療
研究背景
AN0025是針對前列腺素E2受體4（PGE2-EP4）的高度選擇性強效拮抗劑，可通過調節惡性良性腫瘤微環境中巨噬細胞和免疫抑制性髓系細胞的分布和功能發揮抗惡性良性腫瘤效果。資料顯示，電離輻射可誘導惡性良性腫瘤細胞凋亡，并促進PGE2的大量産生，是以AN0025聯合放療或可協同發揮抗惡性良性腫瘤作用，并在動物實驗和臨床前研究中得到了證明。在既往的臨床研究中，AN0025聯合放化療作為局部晚期直腸癌的新輔助治療取得了良好的抗惡性良性腫瘤效果。基于此，研究者設計了本研究，旨在評估AN0025聯合放化療在局部晚期不可切食管癌患者中的療效和安全性。
研究方法
這是一項在中國3個中心開展的單臂、開放标簽、多中心、Ib期研究，研究的納入标準為II-IVa期或僅存在鎖骨上淋巴結轉移的IVb期頸/胸段食管癌患者。入組患者均接受AN0025聯合根治性放化療的治療，從第17周開始，患者僅接受AN0025單藥治療，劑量水準為250 mg或500 mg，治療方案如圖1所示。研究的主要重點是安全性和耐受性，次要終點為抗惡性良性腫瘤效果，包括ORR、DCR、PFS和OS等。
圖3 試驗設計
研究結果
截至2024年4月25日，研究共納入12名患者，其中5名為250 mg劑量組，7名為500 mg劑量組，中位随訪時間為18.5個月，患者基線特征如表1所示。
表6 患者基線特征
療效分析顯示，在8名基線病竈可測量的患者中，1名（13%）達到了确認的完全緩解（CR），6名患者達到了部分緩解（PR）。ORR為88%，确認的ORR為75%。4名基線病竈不可測量的患者中，1名經手術确認實作病理完全緩解（pCR）。患者DCR為92%，中位PFS尚未達到，18個月PFS率為73%，18個月OS率為82%，如表2所示。
表7 療效分析
安全性分析顯示，未觀察到劑量限制性毒性（DLT），未達到最大耐受劑量（MTD）。體重下降（33%）和貧血（33%）是最常見的治療相關不良事件（TRAE）。兩名患者（17%）出現了3級TRAE（體重下降和食管瘘），不良事件詳情如表3所示。
表8 安全性分析
藥代動力學分析顯示，AN0025與放化療聯合使用未觀察到互相作用。
研究結論
AN0025聯合放化療治療局部晚期不可切食管癌的初步療效良好且耐受性良好，研究者建議對該方案的治療效果進行進一步探索。
參考文獻：
1.Wencheng Z, et al. Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) with definitive chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: An open-label phase II study. 2024 ESMO 1414P.
2.Liu C, et al. BL-B01D1, an EGFR x her3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). 2024 ESMO 1426P.
3.Nan B, et al. A phase Ib study of AN0025 in combination with definitive chemoradiotherapy (dCRT) in unresectable locally advanced or locally recurrent esophageal cancer (EC). 2024 ESMO 1453P.
撰寫：Aurora
審校：Babel
排版：Aurora
執行：Babel
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