前言
2024年歐洲惡性良性腫瘤内科學會年會（2024 ESMO）于9月13日至9月17日在西班牙巴塞羅那隆重召開，來自全球惡性良性腫瘤領域的學者共聚一堂、分享惡性良性腫瘤診療的最新研究進展。值此會議之際，遼甯省惡性良性腫瘤醫院孫濤教授團隊開展的單臂、前瞻性II期臨床試驗最新結果入選大會壁報展示。該研究旨在探索“靶、免、化”聯合方案用于晚期三陰性乳腺癌（TNBC）的治療模式。
研究背景
三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer）為缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人類表皮生長因子受體2（HER2）表達的一種分子亞型，約占乳腺癌病例的15%~20%，與其他乳腺癌亞型相比，具有發病年齡早、異質性高、惡性程度高、預後差等特點。由于這些受體的缺失，三陰性乳腺癌無法通過傳統的激素療法或針對HER2的靶向療法進行治療，治療選擇相對有限，主要依賴于化療。TNBC作為乳腺癌中免疫治療效果較好的亞型，免疫檢查點抑制劑（ICI）聯合化療的治療前景随着近年來的臨床研究資料的公布不斷明朗。本研究是一項單臂、前瞻性II期臨床試驗，旨在評估安羅替尼（多靶點酪氨酸激酶抑制劑，TKI）聯合派安普利單抗（PD-1抑制劑）以及白蛋白結合型紫杉醇的“靶、免、化”聯合方案用于探索晚期TNBC的治療模式。
2024版《中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南》将白蛋白結合型紫杉醇+PD-1抑制劑這一聯合方案在晚期TNBC解救治療部分進行了I級推薦（1A類證據）。派安普利單抗是一種直接作用于PD-1的IgG1亞型單克隆抗體，可有效阻止人PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結合。派安普利單抗具有典型的抗體結構，由IgG1亞型的2個重鍊和κ亞型的2個輕鍊組成，通過二硫鍵共價連接配接。通過生物工程技術對派安普利單抗攜帶的可結晶片段（Fc段）進行了氨基酸定點突變，有效地去除了和Fcγ受體I的結合能力，進而避免了由于抗體依賴性的細胞介導的細胞毒作用（ADCC）引起的免疫細胞損傷和可能對PD-1抗體抗惡性良性腫瘤效果削弱的作用。
安羅替尼是一種小分子多靶點TKI，能有效抑制VEGFR 1-3、PDGFR α/β、FGFR 1-4、c-Kit等激酶，具有抗惡性良性腫瘤血管生成和抑制惡性良性腫瘤生長的作用。這種調控惡性良性腫瘤免疫微環境的重程式設計進一步奠定了安羅替尼聯合免疫治療協同增效的理論基礎。一項Ⅱ期單臂研究顯示，安羅替尼單藥用于既往經治的轉移性HER2陰性乳腺癌的客觀緩解率（ORR）為15.38%，疾病控制率（DCR）達80.77%，中位無進展生存期（PFS）為5.22個月；其中，HR陰性患者ORR為10%，DCR達到70%，中位PFS為4.04個月，且毒性較輕，未出現治療相關死亡事件。
研究結果
基于上述内容，研究者開展了一項單臂、前瞻性II期臨床試驗，選擇了在白蛋白結合型紫杉醇基礎上，聯合免疫檢查點抑制劑派安普利單抗以及抗血管生成靶向TKI安羅替尼的三藥聯合方案前瞻性探索晚期TNBC的治療模式。截止2024年3月30日，共入組33例晚期乳腺癌患者。中位随訪時間為6.54個月（95% CI 2.68-11.43）。在可進行療效評估的患者中（26/33），1例患者（3.85%）完全緩解（CR）；20例患者（76.92%）部分緩解（PR），4例患者（15.38%）疾病穩定（SD），1例患者（3.85%）疾病進展（PD）。ORR為80.77%（95% CI 60.65-93.45），DCR達96.15%（95% CI 80.36-99.90）。中位PFS為11.14個月（95% CI 8.34-18.04），中位總生存期（OS）尚未達到。6個月OS率為95.83%（95% CI 73.92-99.40），12個月的OS率為80.90%（95% CI 50.05-93.72）。
安全性方面，根據常見不良事件評價标準（CTCAE）5.0版，最常見的不良事件（AEs）為1級或2級。常見的3級AEs（發生率≥10%）包括中性粒細胞減少（33.33%）、白細胞減少（12.12%）和AST升高（12.12%）。有2例4級中性粒細胞減少和1例4級高甘油三酯血症。研究者認為有一例死亡（免疫介導性肝炎）與試驗方案中PD-1抑制劑可能有關。
研究結論
該研究階段資料表明，派安普利單抗聯合安羅替尼、白蛋白結合型紫杉醇用于一線治療晚期TNBC具有良好的療效且安全性及耐受性良好，研究結果有望為晚期TNBC的一線治療提供新的治療選擇。
專家簡介
孫濤 教授
- 遼甯省惡性良性腫瘤醫院乳腺内一科主任、博導
- 國務院特殊津貼專家、二級教授
- 遼甯青年名醫
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專委會 常委
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）惡性良性腫瘤心髒病學專委會 副主委
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤異質性與個體化治療專委會 副主委
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤标志物專委會 副主委
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤靶向治療專業委員會 常委
- 中國抗癌協會多發和不明原發惡性良性腫瘤專委會 常委
- 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會 副主委
- 中國研究型醫院精準醫學與惡性良性腫瘤MDT專委會 副主委
- 遼甯省抗癌協會惡性良性腫瘤标志物專委會 主任委員
- 遼甯省抗癌協會化療專委會 （候任）主任委員
- 遼甯省藥學會抗惡性良性腫瘤藥物專業委員會 主任委員
- 遼甯省藥學藥物臨床評價研究專業委員會 副主委
參考文獻:
Tao Sun, et al. 2024 ESMO 387P.
編輯：孫濤 教授
審校：Ryland
排版：Ryland
執行：Babel
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