导读2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月13日至17日在西班牙巴塞罗那举行。作为肿瘤学领域的全球重要会议之一，届时ESMO将汇聚全球各地肿瘤学专家，聚焦肿瘤学的最新进展、前沿技术及临床实践，面向医生、患者及公众传播肿瘤学领域的前沿信息，推动肿瘤学领域的发展。
食管癌是全球范围内常见且具有较高致死率的恶性肿瘤之一，尽管免疫治疗等方案的应用改善了患者的生存获益，但临床仍存在未被满足的患者需求，亟待新型治疗策略。本届大会中，大陆学者的三项研究探索了双抗、ADC和免疫调节剂等新型治疗策略在局部晚期不可切食管癌中的应用，医脉通将研究详情整理如下。
QL1706+根治性放化疗
研究背景
对于无法手术的局部晚期食管鳞癌（ESCC）患者来说，根治性放化疗是标准治疗策略之一。近年来，免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1和CTLA-4通路的联合阻断，已显示出在多种癌症类型中的显著抗肿瘤活性。既往研究显示PD-1和CTLA-4联合阻断对晚期ESCC也展现出良好疗效。基于此，研究者首次评估了将dCRT联合QL1706（PD-1/CTLA-4组合抗体）作为局部晚期ESCC患者一线治疗的安全性和可行性。
研究方法
这是一项开放标签、单臂、单中心的研究，纳入标准为组织学确认的局部晚期 ESCC 患者 。所有患者同时接受QL1706和放化疗治疗，治疗策略如图1所示。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。
图1 试验设计
研究结果
2022年8月至2023年9月间，共有39名患者纳入研究。中位年龄为64岁（42-75岁），79.5%为男性。其中29名患者疾病分期为III期，10名患者疾病分期为IVa期（详见表1）。截至2024年4月22日，中位随访时间为12.2个月。
表1 研究对象基线信息
疗效分析显示，患者12个月的PFS和OS率分别为62.1%和86.2%。中位OS尚不成熟。PD-L1阳性肿瘤患者的PFS明显长于PD-L1阴性肿瘤患者。
安全性分析显示，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 100%（表2）。≥3级不良事件包括淋巴细胞减少（79.5%）、白细胞减少（46.2%）、中性粒细胞减少（38.5%）、血小板减少（10.3%）、贫血（7.7%）和肺炎（5.1%）。治疗期间发生了 2 例死亡，一名患者死于COVID-19，另一名患者死于上消化道出血。
表2 治疗相关不良反应
研究结论
一线根治性放化疗联合QL1706治疗ESCC具有可控的安全性和良好的抗肿瘤疗效，值得进一步研究。在研究人群中，PD-L1的表达具有很强的预测价值。
BL-B01D1治疗局部晚期或转移性ESCC
研究背景
BL-B01D1是一种双特异性ADC，靶点为EGFR和HER3。该研究旨在探索BL-B01D1在ESCC一线治疗中的安全性和疗效。
研究方法
这是一项I期临床研究，研究对象包括局部晚期或转移性胃肠道癌症患者。在剂量扩展阶段，入组的ESCC患者主要治疗剂量为2.0、2.5和3.0 mg/kg，D1&D8，Q3W。试验设计详见图2。
图2 试验设计
研究结果
截至2024年1月31日，83名既往接受过治疗的ESCC患者入组，其中22名患者的治疗剂量为2.0 mg/kg，60名患者的治疗剂量为2.5 mg/kg，1名患者的治疗剂量为3.0 mg/kg。在入组的ESCC患者中，94.0%（78/83）的患者曾接受抗PD-1/L1和铂类药物的联合或序贯治疗。患者既往接受全身治疗的中位线数为2（范围：1-7次），OS的中位随访时间为6.3个月。入组患者的基线信息详见表3。
表3 患者基线特征
疗效分析显示，在入组患者中，有74名患者的疗效可以评估。ORR为35.1%（26/74），确认客观缓解率（cORR）为32.4%（24/74），DCR为73.6%（53/74），中位缓解持续时间（mDOR）为6.5个月，中位PFS为4.3个月（表4）。对于2.5 mg/kg剂量组患者，ORR为44.2%（23/52），cORR为40.4%（21/52），DCR为80.8%（42/52），mDOR为6.6个月，mPFS为5.4个月（表4）。
表4 疗效分析
安全性分析显示，治疗剂量为2.5 mg/kg的患者≥3级TRAE的发生率为53%，最常见的≥3级TRAE为贫血（25%）、白细胞减少（18%）、血小板减少（18%）、中性粒细胞减少（15%）、淋巴细胞计数减少（15%）等（表5）。根据研究者的判定，观察到一种G3级间质性肺病（ILD）。未观察到新的安全性信号。
表5 安全性分析
研究结论
在已经接受过度预治疗的ESCC患者中，BL-B01D1表现出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性。目前正在进一步评估BL-B01D1在这一患者群体中的疗效。
AN002+根治性同步放化疗
研究背景
AN0025是针对前列腺素E2受体4（PGE2-EP4）的高度选择性强效拮抗剂，可通过调节肿瘤微环境中巨噬细胞和免疫抑制性髓系细胞的分布和功能发挥抗肿瘤效果。数据显示，电离辐射可诱导肿瘤细胞凋亡，并促进PGE2的大量产生，因此AN0025联合放疗或可协同发挥抗肿瘤作用，并在动物实验和临床前研究中得到了证实。在既往的临床研究中，AN0025联合放化疗作为局部晚期直肠癌的新辅助治疗取得了良好的抗肿瘤效果。基于此，研究者设计了本研究，旨在评估AN0025联合放化疗在局部晚期不可切食管癌患者中的疗效和安全性。
研究方法
这是一项在中国3个中心开展的单臂、开放标签、多中心、Ib期研究，研究的纳入标准为II-IVa期或仅存在锁骨上淋巴结转移的IVb期颈/胸段食管癌患者。入组患者均接受AN0025联合根治性放化疗的治疗，从第17周开始，患者仅接受AN0025单药治疗，剂量水平为250 mg或500 mg，治疗方案如图1所示。研究的主要重点是安全性和耐受性，次要终点为抗肿瘤效果，包括ORR、DCR、PFS和OS等。
图3 试验设计
研究结果
截至2024年4月25日，研究共纳入12名患者，其中5名为250 mg剂量组，7名为500 mg剂量组，中位随访时间为18.5个月，患者基线特征如表1所示。
表6 患者基线特征
疗效分析显示，在8名基线病灶可测量的患者中，1名（13%）达到了确认的完全缓解（CR），6名患者达到了部分缓解（PR）。ORR为88%，确认的ORR为75%。4名基线病灶不可测量的患者中，1名经手术确认实现病理完全缓解（pCR）。患者DCR为92%，中位PFS尚未达到，18个月PFS率为73%，18个月OS率为82%，如表2所示。
表7 疗效分析
安全性分析显示，未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。体重下降（33%）和贫血（33%）是最常见的治疗相关不良事件（TRAE）。两名患者（17%）出现了3级TRAE（体重下降和食管瘘），不良事件详情如表3所示。
表8 安全性分析
药代动力学分析显示，AN0025与放化疗联合使用未观察到相互作用。
研究结论
AN0025联合放化疗治疗局部晚期不可切食管癌的初步疗效良好且耐受性良好，研究者建议对该方案的治疗效果进行进一步探索。
参考文献：
1.Wencheng Z, et al. Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) with definitive chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: An open-label phase II study. 2024 ESMO 1414P.
2.Liu C, et al. BL-B01D1, an EGFR x her3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). 2024 ESMO 1426P.
3.Nan B, et al. A phase Ib study of AN0025 in combination with definitive chemoradiotherapy (dCRT) in unresectable locally advanced or locally recurrent esophageal cancer (EC). 2024 ESMO 1453P.
撰写：Aurora
审校：Babel
排版：Aurora
执行：Babel
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