前言
2024年欧洲肿瘤内科学会年会（2024 ESMO）于9月13日至9月17日在西班牙巴塞罗那隆重召开，来自全球肿瘤领域的学者共聚一堂、分享肿瘤诊疗的最新研究进展。值此会议之际，辽宁省肿瘤医院孙涛教授团队开展的单臂、前瞻性II期临床试验最新结果入选大会壁报展示。该研究旨在探索“靶、免、化”联合方案用于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗模式。
研究背景
三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer）为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）表达的一种分子亚型，约占乳腺癌病例的15%~20%，与其他乳腺癌亚型相比，具有发病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差等特点。由于这些受体的缺失，三阴性乳腺癌无法通过传统的激素疗法或针对HER2的靶向疗法进行治疗，治疗选择相对有限，主要依赖于化疗。TNBC作为乳腺癌中免疫治疗效果较好的亚型，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗的治疗前景随着近年来的临床研究数据的公布不断明朗。本研究是一项单臂、前瞻性II期临床试验，旨在评估安罗替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂，TKI）联合派安普利单抗（PD-1抑制剂）以及白蛋白结合型紫杉醇的“靶、免、化”联合方案用于探索晚期TNBC的治疗模式。
2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》将白蛋白结合型紫杉醇+PD-1抑制剂这一联合方案在晚期TNBC解救治疗部分进行了I级推荐（1A类证据）。派安普利单抗是一种直接作用于PD-1的IgG1亚型单克隆抗体，可有效阻止人PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合。派安普利单抗具有典型的抗体结构，由IgG1亚型的2个重链和κ亚型的2个轻链组成，通过二硫键共价连接。通过生物工程技术对派安普利单抗携带的可结晶片段（Fc段）进行了氨基酸定点突变，有效地去除了和Fcγ受体I的结合能力，进而避免了由于抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）引起的免疫细胞损伤和可能对PD-1抗体抗肿瘤效果削弱的作用。
安罗替尼是一种小分子多靶点TKI，能有效抑制VEGFR 1-3、PDGFR α/β、FGFR 1-4、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。这种调控肿瘤免疫微环境的重编程进一步奠定了安罗替尼联合免疫治疗协同增效的理论基础。一项Ⅱ期单臂研究显示，安罗替尼单药用于既往经治的转移性HER2阴性乳腺癌的客观缓解率（ORR）为15.38%，疾病控制率（DCR）达80.77%，中位无进展生存期（PFS）为5.22个月；其中，HR阴性患者ORR为10%，DCR达到70%，中位PFS为4.04个月，且毒性较轻，未出现治疗相关死亡事件。
研究结果
基于上述内容，研究者开展了一项单臂、前瞻性II期临床试验，选择了在白蛋白结合型紫杉醇基础上，联合免疫检查点抑制剂派安普利单抗以及抗血管生成靶向TKI安罗替尼的三药联合方案前瞻性探索晚期TNBC的治疗模式。截止2024年3月30日，共入组33例晚期乳腺癌患者。中位随访时间为6.54个月（95% CI 2.68-11.43）。在可进行疗效评估的患者中（26/33），1例患者（3.85%）完全缓解（CR）；20例患者（76.92%）部分缓解（PR），4例患者（15.38%）疾病稳定（SD），1例患者（3.85%）疾病进展（PD）。ORR为80.77%（95% CI 60.65-93.45），DCR达96.15%（95% CI 80.36-99.90）。中位PFS为11.14个月（95% CI 8.34-18.04），中位总生存期（OS）尚未达到。6个月OS率为95.83%（95% CI 73.92-99.40），12个月的OS率为80.90%（95% CI 50.05-93.72）。
安全性方面，根据常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，最常见的不良事件（AEs）为1级或2级。常见的3级AEs（发生率≥10%）包括中性粒细胞减少（33.33%）、白细胞减少（12.12%）和AST升高（12.12%）。有2例4级中性粒细胞减少和1例4级高甘油三酯血症。研究者认为有一例死亡（免疫介导性肝炎）与试验方案中PD-1抑制剂可能有关。
研究结论
该研究阶段数据表明，派安普利单抗联合安罗替尼、白蛋白结合型紫杉醇用于一线治疗晚期TNBC具有良好的疗效且安全性及耐受性良好，研究结果有望为晚期TNBC的一线治疗提供新的治疗选择。
专家简介
孙涛 教授
- 辽宁省肿瘤医院乳腺内一科主任、博导
- 国务院特殊津贴专家、二级教授
- 辽宁青年名医
- 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会 常委
- 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会 副主委
- 中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会 副主委
- 中国抗癌协会肿瘤标志物专委会 副主委
- 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 常委
- 中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会 常委
- 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 副主委
- 中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会 副主委
- 辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会 主任委员
- 辽宁省抗癌协会化疗专委会 （候任）主任委员
- 辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会 主任委员
- 辽宁省药学药物临床评价研究专业委员会 副主委
参考文献:
Tao Sun, et al. 2024 ESMO 387P.
编辑：孙涛 教授
审校：Ryland
排版：Ryland
执行：Babel
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