惡性良性腫瘤是世界範圍内嚴重威脅人類健康的疾病，2020年全球範圍内癌症的發病率和死亡率分别為247.5/10萬和127.8/10萬；而中國癌症發病率和病死率為293.91/10萬和174.55/10萬，均高于全球平均水準［1］。癌症對大陸居民的生命安全造成嚴重威脅，是延長壽命的重要障礙。中藥具有多成分、多靶點、多通路、毒副作用小等優勢，在治療癌症方面越來越受到重視［2］。
苦白蹄來自于多孔科藥用拟層孔菌Fomitopsis officinalis （Vill. ex Fr.） Bond. et Sing.的幹燥子實體，又名阿裡紅、哈裡坤、奎甯菌、落葉松層孔菌，廣泛分布于中國北方地區以及美國、加拿大和歐洲的西北太平洋地區［3-4］。《維吾爾藥志》中記載，苦白蹄味甘苦、性溫，具有祛風除濕、降氣平喘、利尿消腫，解蛇毒等功效［5］。苦白蹄在蒙古國的名稱為阿格裡，用水煎服在民間藥用，具有安神補血及抗惡性良性腫瘤等作用；在日本被用于治療腹痛、發熱、肺結核盜汗、慢性支氣管炎等［6］。在中歐民間，苦白蹄被廣泛用于治療各種疾病，包括痛經、咳嗽、痔瘡、熱病、膀胱疾病、風濕病和癌症［7］。
苦白蹄的主要成分為三萜類、甾體類、倍半萜類、多糖類，從苦白蹄中提取的阿裡紅酸A、阿裡紅酸C、3-酮基-去氫硫色多孔菌酸、苦白蹄多糖FOP80-1、苦白蹄石油醚提取物等對肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌等多種惡性良性腫瘤細胞有明顯抑制作用［4，8］，是以有必要對苦白蹄中的有效部位及化學成分的抗惡性良性腫瘤作用進行全面總結。本文根據近年來的相關研究報道，綜述苦白蹄的化學成分，及其提取部位和有效成分的抗惡性良性腫瘤作用及機制，為苦白蹄抗惡性良性腫瘤的深入研究和進一步開發提供思路和依據。
1 苦白蹄的化學成分
各國學者在苦白蹄中提取分離出三萜酸類、甾體類成分，此外還有倍半萜類、多糖類成分。
1.1 三萜酸類成分
苦白蹄的化學成分以三萜酸類為主，吳霞等［9-11］對苦白蹄子實體采用常壓柱色譜、高效液相色譜（HPLC）等方法進行分離，鑒定得到阿裡紅酸A～G、fomlactone A～C、阿裡紅醇類、變孔絢孔菌酸類、硫色多孔菌酸類、齒孔酸類等多種化學成分。馮薇［12］從苦白蹄中分離得到了1個新的三萜類化合物，命名為阿裡紅素。郭雄飛［13］也從苦白蹄中分離得到去氫硫色多孔菌酸。韓建欣等［14］從苦白蹄中提取得到2個新的成分3α，12β-dihydroxy-24-methyl-7，23-dioxo-lanosta-8-en-26-oic acid、12β，15α- dihydroxy-24-methyl-3，23-dioxo-lanosta-7，9（11）- dien-26-oic acid。Epstein等［15］提取得到了3，6-dihydroxy-4，4，14-trimethylpregn-8-en-20-one、3-hydroxy-4，4，-14-trimethylpregn-8-en-20-one。
1.2 甾體類和倍半萜類成分
馮薇［12］從苦白蹄中分離得到了阿紅酸。有學者從苦白蹄中提取得到倍半萜類化合物albicanic acid、落葉松脂酸［15］。賈力耕［16］通過回流提取從幹燥的苦白蹄子實體中得到了麥角甾-5，22烯-3β醇、麥角甾-7，22烯-3β醇、4，6，8（14），22（23）-四烯-3酮-麥角甾烷。
1.3 多糖類成分
如紮·哈布都拉［17］采用熱水煮提、乙醇醇沉的方法提取苦白蹄中的多糖，從苦白蹄多糖中分離精制得到2個主要組分FOPS-Ia和FOPS-IIa，得率分别為54.3%和21.7%。王勇等［18］采用水提醇沉法提取苦白蹄多糖，多糖平均收率達到3.37%。依力奴爾·艾尼瓦爾等［19］研究表明，苦白蹄多糖的平均含量為6.40%，采用氣相色譜-質譜（GC-MS）和紅外光譜（IR）分析苦白蹄多糖的單糖組成為葡萄糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、甘露糖和半乳糖。
1.4 其他成分
馮薇［12］從苦白蹄中分離得到了1個新的氨基酸類化合物，命名為阿裡紅氨酸［2-（1-carboxyhexadecylamino）-2-aminosuccinc acid］。
苦白蹄抗惡性良性腫瘤有效成分的結構見圖1。
2 苦白蹄的抗惡性良性腫瘤藥理作用
苦白蹄的多種化學成分對肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等惡性良性腫瘤細胞系有良好的療效，具有抑制惡性良性腫瘤細胞增殖、誘導其凋亡、抑制惡性良性腫瘤細胞遷移和侵襲、增強機體免疫及抑制惡性良性腫瘤血管生成等藥理作用。苦白蹄在惡性良性腫瘤的治療中有多成分、多靶點的特點。
2.1 抗肝癌
肝癌在中國惡性惡性良性腫瘤發病率及惡性良性腫瘤緻死病因排名中分居第4位和第2位，是高度惡性惡性良性腫瘤，中國肝癌新發病人數約占全球的45%～50%［20-21］。苦白蹄的多種化學成分均具有抑制肝癌細胞增殖和遷移、誘導其凋亡的作用。
Zhang等［22］研究發現，使用熱水提取法和醇沉法提取得到的苦白蹄多糖FOP80-1可抑制人肝癌HepG2細胞的增殖、侵襲和轉移，促使惡性良性腫瘤細胞凋亡。将200、400、800 μg·mL-1的FOP80-1作用人肝癌HepG2細胞48 h後，細胞凋亡率可達到22.93%、27.13%和37.19%，均高于陽性對照藥5-氟尿嘧啶（5-Fu）的凋亡率（19.54%）。其作于機制為：FOP80-1阻滞細胞分裂周期，使細胞分裂停留在DNA合成期、增加活性氧（ROS）生成。采用HepG2肝癌細胞研究FOP80-1的抗惡性良性腫瘤作用，FOP80-1主要從2個方面發揮抗惡性良性腫瘤作用，一方面阻滞細胞分裂周期、增加ROS生成；另一方面，FOP80-1還可以通過與血管内皮生長因子（VEGF）蛋白結合來抑制惡性良性腫瘤血管生成，切斷惡性良性腫瘤生長發育的能量來源。
張慧鋒［8］通過超聲提取苦白蹄三萜酸，鑒定其中包括去氫硫色多孔菌酸、3-酮基-去氫硫色多孔菌酸、fomitopsins C、阿裡紅酸F、阿裡紅酸G、去氫齒孔酸、去氫齒孔酮酸。将苦白蹄三萜酸作用于人肝癌HepG2細胞，采用四甲基偶氮唑鹽比色（MTT）法考察阿裡紅三萜酸對惡性良性腫瘤細胞增殖的抑制作用，半數抑制濃度（IC50）為42.98 μg·mL-1，說明苦白蹄三萜酸對人肝癌HepG2細胞增殖有抑制作用。
池夢怡等［23］采用H22荷瘤小鼠進行體内實驗，結果發現1 000 mg·kg-1苦白蹄醋酸乙酯提取物的抑瘤率為64.65%，高于陽性對照藥5-Fu的抑瘤率（59.98%）。苦白蹄醋酸乙酯提取部位中的單體成分3-酮基-去氫硫色多孔菌酸、阿裡紅酸C、去氫齒孔酮酸、去氫齒孔酸、阿裡紅酸A對于H22肝癌細胞同樣具有有良好的抑制效果，抑瘤率均大于30%，其中15 mg·kg-1的阿裡紅酸C抑瘤率能達到75.13%，抗惡性良性腫瘤作用是通過升高荷瘤小鼠的白細胞介素-2（IL-2）水準，誘導激活免疫活性細胞自然殺傷（NK）細胞、細胞毒性T淋巴（CTL）細胞、淋巴因子激活的殺傷（LAK）細胞，增大B細胞、T細胞轉化率，增強免疫作用而實作的。
賈力耕等［16］通過動物體内研究表明，苦白蹄抗惡性良性腫瘤活性物質主要是三萜類成分，其中阿裡紅酸C對H22荷瘤小鼠惡性良性腫瘤抑制效果最好，抑制率為75.13%。馮爽［24］研究發現3-酮基-去氫硫色多孔菌酸對H22荷瘤小鼠抑瘤率可達到65.31%，通過觀察HE染色的惡性良性腫瘤組織切片，發現3-酮基-去氫硫色多孔菌酸使惡性良性腫瘤細胞變形、壞死及生長受到抑制。作用機制是其抑制惡性良性腫瘤組織中VEGF的表達，阻礙了血管的生成，并且可以降低荷瘤小鼠血清中的白細胞介素-4（IL-4），升高γ幹擾素（IFN-γ）的水準，增強小鼠的免疫功能。
朱欣婷等［25］采用磺酰羅丹明染色法研究苦白蹄乙醇提取物的體外抗惡性良性腫瘤活性，将不同濃度的苦白蹄乙醇提取物作用于人肝癌BEL-7404細胞，發現80 μg·mL-1苦白蹄乙醇提取物使大部分的BEL-7404細胞死亡，進一步研究表明苦白蹄乙醇提取物影響了細胞周期的某些調控點，S期細胞比例增大，細胞周期停滞于S期，進而抑制惡性良性腫瘤細胞增殖。
2.2 抗乳腺癌
乳腺癌已經取代肺癌，成為全球診斷出的最主要癌症，2020年全球乳腺癌患者年增加數量為230萬例，約68.5萬例患者死于乳腺癌；在中國，乳腺癌發病率和死亡率迅速上升，每年有30餘萬名女性被診斷出乳腺癌［26-27］。
周昱［28］将鼠源乳腺癌4T1惡性良性腫瘤細胞接種于ICR小鼠，研究發現苦白蹄多糖（FoP）在體内對鼠源乳腺癌4T1惡性良性腫瘤細胞的生長有明顯抑制作用，FoP能顯著促進小鼠脾淋巴細胞增殖，并與刀豆蛋白A（ConA）、細菌脂多糖（LPS）協同促進T、B淋巴細胞增殖，還能誘導脾淋巴細胞分泌IL-2、惡性良性腫瘤壞死因子-α（TNF-α），具有增強免疫的作用。
池夢怡［29］通過矽膠柱色譜法和重結晶法，從苦白蹄中分離得到8個化學成分，進行體外抗惡性良性腫瘤實驗發現，化合物阿裡紅酸A和阿裡紅酸C有抗人乳腺癌MCF-7細胞活性，IC50分别為52.5、80.1 μg·mL-1。史幀婷等［30］進行體外抗惡性良性腫瘤實驗，發現苦白蹄的主要三萜類成分去氫齒孔酮酸和3-酮基-去氫硫色多孔菌酸可使人乳腺癌MCF-7細胞變形、壞死、生長抑制，其抗惡性良性腫瘤作用是通過幹擾VEGF的表達來影響血管形成，并且通過免疫調節提高機體的免疫力，進而達到抗惡性良性腫瘤效果。
2.3 抗肺癌
肺癌是常見的惡性惡性良性腫瘤，死亡率高居惡性惡性良性腫瘤之榜首［31］。張慧鋒［8］研究發現苦白蹄三萜酸可誘導人非小細胞肺癌A549細胞凋亡，其作用機制為苦白蹄三萜酸通過升高ROS水準，并且增加Bax蛋白、降低Bcl-2蛋白的表達，進而誘導線粒體通透性改變通道（MPTP）開放，使線粒體跨膜電位降低，線粒體跨膜電位降低則導緻線粒體膜内相對高滲，内部基質膨脹，外膜破裂，釋放出細胞色素C，激活半胱天冬酶（Caspase）級聯反應，最終導緻Caspase-3的活化并誘導細胞凋亡。
王佩佩等［32］采用阿爾瑪藍法檢測苦白蹄石油醚提取物（PEFO）體外抑制惡性良性腫瘤的活性，結果發現50 μg·mL-1PEFO對人肺癌NCI-H460細胞抑制率可達99.03%。
2.4 抗其他惡性良性腫瘤
王佩佩等［32］研究表明PEFO對人胃癌SGC-7901細胞有抑制作用，體外實驗顯示50 μg·mL-1 PEFO對人胃癌細胞SGC-7901抑制率達到82.57%，與陽性對照藥順鉑（DDP）的抑制率相近。李曉飛等［33］通過回流提取法獲得PEFO，以SRB法進行體外抗惡性良性腫瘤活性篩選，發現PEFO對人胃癌SGC-7901細胞和人喉癌Hep-2上皮細胞有明顯的抑制作用，并且抑制效果與濃度呈正相關，IC50分别為74.13、83.18 μg·mL-1，通過流式細胞術檢測和透射電鏡觀察，經PEFO處理後的惡性良性腫瘤細胞，S期細胞減少，G0/G1期細胞增多，細胞形态和超微結構發生較大改變，細胞出現核皺縮、貼壁性差、細胞裂解等現象。上述研究說明PEFO通過幹預細胞周期和抑制惡性良性腫瘤細胞有氧代謝，抑制惡性良性腫瘤細胞的增殖。
木尼薩·迪力夏提等［34］研究發現苦白蹄多糖（FOPS）和苦白蹄多糖精制組分（FOPS-a）可以激活Toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信号通路，促進免疫細胞分泌TNF-α、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子增強免疫作用，有效達到抗惡性良性腫瘤的作用。
張慧鋒［8］以S180荷瘤小鼠為實驗對象，以5-Fu為陽性對照藥，研究苦白蹄三萜酸的體内抗惡性良性腫瘤效果，結果顯示劑量為15 mg·kg-1時抑瘤率為21.1%，劑量為60 mg·kg-1時抑瘤率可達到46.14%，對惡性良性腫瘤抑制效果較好，且無毒副作用。Hu等［36］研究發現苦白蹄多糖可以抑制S180荷瘤小鼠惡性良性腫瘤生長并且不影響小鼠的存活率，将苦白蹄多糖與5-Fu聯用可增強抗惡性良性腫瘤作用，同時減輕5-Fu的不良反應。沙依拜·沙比提等［36］過腋部皮下接種S180小鼠腹水制備荷瘤小鼠模型，用苦白蹄多糖作用後發現小鼠脾指數、胸腺指數、白細胞數目、淋巴細胞數目顯著升高，血清中TNF-α、IFN-γ、IL-2含量顯著升高，小鼠免疫力增強，且抑制惡性良性腫瘤生長。郭淑英等［37］采用熱水回流提取阿裡紅多糖，其能顯著增加小鼠的胸腺、脾髒品質，增強S180荷瘤小鼠免疫功能，抑制S180惡性良性腫瘤的增長。
3 結語
近年來惡性良性腫瘤的發病率不斷升高，而傳統醫藥中有大量的抗惡性良性腫瘤單味藥，而且具有多成分、多靶點的特點，為抗惡性良性腫瘤新藥研發提供大量的先導化合物［38］。通過對苦白蹄的化學成分和抗惡性良性腫瘤作用綜述，顯示苦白蹄有良好且廣泛的抗惡性良性腫瘤作用，多種成分對肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等惡性惡性良性腫瘤有明顯的抑制效果，其作用機制包括抑制惡性良性腫瘤細胞增殖、誘導其凋亡、抑制惡性良性腫瘤細胞遷移和侵襲、增強機體免疫及抑制惡性良性腫瘤血管生成。
發揮藥理作用的活性成分主要是阿裡紅酸A、阿裡紅酸C、3-酮基-去氫硫色多孔菌酸、去氫齒孔酮酸和多糖類，其作用機制主要包括：（1）升高ROS水準，進而誘導MPTP孔開放，使線粒體跨膜電位降低，線粒體跨膜電位降低導緻線粒體膜内相對高滲，内部基質膨脹、外膜破裂、釋放出細胞色素C，激活Caspase級聯反應，最終導緻Caspase-3的活化并誘導細胞凋亡。（2）阻滞細胞周期，使細胞分裂停留在S期或者G0/G1期，抑制惡性良性腫瘤細胞增殖。（3）激活TLR4/NF-κB信号通路，升高惡性良性腫瘤小鼠體内的TNF-α、IFN-γ、IL-2水準，誘導激活免疫活性細胞NK、CTL、LAK，增大B細胞、T細胞轉化率，增強免疫作用。（4）阻礙VEGF的表達、抑制血管生成，切斷惡性良性腫瘤生長發育的能量來源，進而抑制惡性良性腫瘤細胞的增殖。
目前對于苦白蹄抗惡性良性腫瘤的研究仍存在不足之處，未來研究可集中于以下5個方面：
（1）近年來對苦白蹄研究主要集中于治療哮喘和阿爾茨海默病等方面，對抗惡性良性腫瘤作用的研究較少，苦白蹄抗惡性良性腫瘤效果好且無不良反應，應用前景廣闊，應加大對此方面的研究。
（2）大多數藥理實驗主要是體外的細胞實驗，動物在體實驗較少，缺乏臨床用藥安全性及有效性的研究，其作用機制和臨床療效尚未完全明确。
（3）對于苦白蹄中有效成分的提取方法多為水提法、醇回流提取、超聲提取法和有機溶劑萃取等方法，需要在已有提取方法的基礎上進一步優化提取條件，也需要進一步探索更高效的提取分離方式，更加準确地檢測苦白蹄中的有效成分及構效關系，為後續研究提供依據。
（4）苦白蹄中的多糖類成分具有良好的抗惡性良性腫瘤作用，但不同的提取方法會對結構特征産生不同的影響，抗癌作用與苦白蹄多糖結構之間的關系缺乏構效關系研究，并且目前的藥理作用研究隻停留在一些藥效名額方面，是以需要繼續探索不同的結構與抗惡性良性腫瘤效果的關系。
（5）中藥具有“多成分、多靶點”的作用特點，應利用生物資訊分析、組學等新方法與技術，通過大資料分析預判苦白蹄抗惡性良性腫瘤的可能靶點，進而更好地發揮苦白蹄在惡性良性腫瘤治療中的作用，為新藥研發奠定基礎。
總之，苦白蹄在抗惡性良性腫瘤方面還有很大的發掘空間，在後續研究中可與臨床實踐相結合，進一步探索苦白蹄有效成分抗惡性良性腫瘤的作用機制、作用靶點、劑量範圍、藥動學名額等，為抗惡性良性腫瘤新藥的研發提供理論依據。
來 源：王鑫，關雪，陳大忠．苦白蹄化學成分及抗惡性良性腫瘤作用研究進展 [J]. 藥物評價研究, 2024, 47(4): 897-903.