引言
人類胚胎的早期發育過程是一個高度複雜且精确調控的過程。受精卵經過一系列細胞分裂和分化，最終形成具有不同命運的細胞群體。這些細胞群體包括内細胞團(inner cell mass, ICM)和滋養外胚層(trophectoderm, TE)，前者将發育成為胎兒本身，後者則主要形成胎盤等附屬結構。盡管以往的研究主要集中在小鼠模型上，然而人類胚胎的早期發育存在着顯著的物種差異。5月13日 Cell上報道的研究“The first two blastomeres contribute unequally to the human embryo”，基于基因組測序和單核苷酸多态性分析的回顧性譜系重建研究表明，人類體記憶體在顯著的克隆不均衡現象，其起源可追溯到胚胎的2細胞階段。該研究通過前瞻性譜系追蹤技術(lineage tracing)和實時活細胞成像(live imaging)，結合非侵入性細胞标記(non-invasive cell labeling)和計算預測，探究人類胚胎2細胞階段的兩個卵裂球(blastomeres)在内細胞團、胚外體(外胚層)及滋養外胚層中的具體貢獻。通過對人類胚胎從2細胞階段到囊胚(blastocyst)階段的譜系追蹤，發現大多數内細胞團細胞主要來源于其中一個2細胞階段的原基細胞。在8細胞階段轉變為16細胞階段的過程中，内化的細胞數量極少，并且這些内化的細胞更頻繁地來源于最早分裂的2細胞原基細胞。早期不對稱細胞分裂是一個控制胚胎克隆組成的重要瓶頸。通過計算模型預測，這種不均衡的克隆貢獻在内細胞團中的比例可以達到60%以上，并且這種不均衡性在後續的胚胎發育中得以保留和擴大。該研究揭示了人類胚胎在早期發育過程中存在顯著的克隆不均衡現象，并确定了這種不均衡性的具體形成機制。通過前瞻性譜系追蹤和計算模型，本研究首次提供了證據表明，早期的細胞内化過程和不對稱細胞分裂對胚胎克隆組成具有重要影響。這一發現不僅為了解人類胚胎早期發育的基本機制提供了新的視角，也為輔助生殖技術和胚胎工程領域的應用研究提供了重要參考。未來，進一步研究這些早期發育過程中的調控機制，将有助于提高人類生殖健康和疾病治療的精準性和有效性。
在胚胎發育的早期階段，受精卵(zgote)首先分裂形成2個原基細胞(blastomeres)，然後再進一步分裂形成4個、8個、16個細胞，最終形成囊胚(blastocyst)。囊胚由兩部分組成：内細胞團(inner cell mass, ICM)和滋養外胚層(trophectoderm, TE)。内細胞團将發育成胎兒，而滋養外胚層則形成胎盤等支援結構。以往的研究表明，盡管小鼠模型中的研究提供了大量的發育機制資訊，但人類胚胎的早期發育存在顯著的物種差異。是以，揭示人類胚胎的早期發育過程，特别是2細胞階段的細胞行為，對于了解人類生命起源至關重要。
該研究主要關注以下幾個科學問題：
2細胞階段的兩個原基細胞在内細胞團和滋養外胚層中的貢獻是否存在不均衡性？這種不均衡性的形成是否與早期的不對稱細胞分裂有關？早期的細胞内化過程是否控制了胚胎的克隆組成？
為了回答上述科學問題，研究團隊采用了前瞻性譜系追蹤技術(lineage tracing)和實時活細胞成像(live imaging)，結合非侵入性細胞标記(non-invasive cell labeling)和計算預測，來觀察和分析人類胚胎從2細胞階段到囊胚階段的發育過程。
主要研究發現内細胞團的來源不均衡：通過對人類胚胎從2細胞階段到囊胚階段的譜系追蹤，研究發現，大多數内細胞團細胞主要來源于其中一個2細胞階段的原基細胞。這表明，在胚胎發育的早期階段，細胞的命運已經開始表現出顯著的不均衡性。早期不對稱細胞分裂的關鍵作用：在8細胞階段轉變為16細胞階段的過程中，細胞内化的數量極少，并且這些内化的細胞更頻繁地來源于最早分裂的2細胞原基細胞。這意味着，最早分裂的細胞更有可能通過不對稱分裂形成内細胞團的創始細胞。細胞内化過程的瓶頸效應：早期不對稱細胞分裂是一個控制胚胎克隆組成的重要瓶頸(bottleneck)。通過計算模型預測，這種不均衡的克隆貢獻在内細胞團中的比例可以達到60%以上，并且這種不均衡性在後續的胚胎發育中得以保留和擴大。
細胞分裂與命運決定在受精後的第一個細胞分裂中，受精卵分裂形成兩個幾乎相同的2細胞原基細胞。理論上，這兩個細胞将各自發育成一半的胚胎。然而，回顧性基因組分析表明，人類體記憶體在顯著的克隆不均衡現象，即一個細胞比另一個細胞對胚胎的貢獻更大。研究人員通過标記和實時成像，發現這種不均衡現象在胚胎的早期階段已經開始顯現。
不對稱細胞分裂的機制在8細胞階段到16細胞階段的轉變過程中，細胞的分裂模式對内細胞團的形成起到了關鍵作用。研究發現，不對稱細胞分裂導緻了細胞内化的瓶頸效應，使得隻有少數幾個細胞能夠内化并形成内細胞團。這些内化細胞主要來源于最早分裂的2細胞原基細胞，這表明細胞分裂的時序對内細胞團的組成具有重要影響。
計算模型的預測為了進一步驗證明驗結果，研究團隊建立了一個計算模型，模拟了細胞分裂、細胞死亡和細胞内化等過程。模型預測表明，在8細胞階段的第一次不對稱分裂中，内化的細胞數量越少，克隆不均衡的程度就越高。這與實際觀測到的内細胞團組成不均衡現象高度一緻。
不均衡性對胚胎發育的影響這種早期的不均衡性在後續的胚胎發育中被保留和擴大。模型預測表明，在大多數胚胎中，一個2細胞原基細胞對内細胞團的貢獻超過60%。這種不均衡性不僅影響了内細胞團的組成，也對未來胎兒的發育具有深遠影響。
該研究通過前瞻性譜系追蹤和計算模型，揭示了人類胚胎在早期發育過程中存在顯著的克隆不均衡現象，并确定了這種不均衡性的具體形成機制。這一發現不僅為了解人類胚胎早期發育的基本機制提供了新的視角，也為輔助生殖技術和胚胎工程領域的應用研究提供了重要參考。
這項研究為我們了解人類胚胎發育的基本機制提供了新的視角。然而，要完全揭示這些機制還需要更多的研究。例如，細胞分裂的具體調控機制、内化細胞的選擇機制以及這些過程如何被基因和環境因素調控等問題都需要進一步探索。此外，這些發現對輔助生殖技術也具有重要意義，未來可能通過調控早期細胞分裂和内化過程，優化胚胎培養和選擇，進一步提高體外受精技術的成功率。
該研究通過揭示人類胚胎在早期發育過程中存在的克隆不均衡現象，為我們了解生命起源和胚胎發育提供了重要的科學依據，同時也為臨床輔助生殖技術的發展提供了新的思路。這不僅是科學研究的一個重要進展，也為無數希望通過輔助生殖技術獲得新生命的家庭帶來了新的希望。
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DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.029
責編|探索君
排版|探索君
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