引言
磷酸肌醇-3-激酶-γ (PI3Kγ)被認為是惡性良性腫瘤相關巨噬細胞再極化和促進實體癌抗惡性良性腫瘤免疫反應的靶标。然而，PI3Kγ在癌細胞中的内在作用尚不清楚。
2024年5月8日，哈佛醫學院羅擎宇等人在Nature 線上發表題為“Targetable leukaemia dependency on noncanonical PI3Kγ signalling”的研究論文，該研究通過整合無偏倚的全基因組CRISPR幹擾篩選和急性白血病的功能分析，定義了高風險亞群(包括髓系、淋巴系和樹突狀譜系)對PI3Kγ複合物的選擇性依賴。這種依賴性的特點是先天發炎信号和磷酸化肌苷激酶調節亞基5 (PIK3R5)的激活，PIK3R5編碼PI3Kγ5的調節亞基并穩定活性酶複合物。
p21 (RAC1)激活的激酶1 (PAK1)是PI3Kγ的非規範底物，介導這種細胞内在依賴性，并發現通過PI3Kγ抑制PAK1的去磷酸化會損害線粒體氧化磷酸化。選擇性PI3Kγ抑制劑eganelisib治療PIK3R5活化的白血病有效。此外，eganelisib和阿糖胞苷聯合使用比單獨使用任何一種藥物都能延長生存期，即使在基線PIK3R5表達較低的患者源性白血病異種移植物中也是如此，因為阿糖胞苷治療後的殘留白血病細胞具有升高的G蛋白偶聯嘌呤能受體活性和PAK1磷酸化。總之，該研究揭示了急性白血病患者對PI3Kγ-PAK1信号的可靶向依賴性，可用于近期評估。
盡管最近針對某些急性白血病基因亞群的靶向治療取得了進展，但許多疾病亞型缺乏機械靶向治療，大多數患者的長期預後較差。急性髓性白血病(AML)和急性淋巴細胞白血病(ALL)是兩種最常見的急性白血病類型。母漿細胞樣樹突狀細胞惡性良性腫瘤(BPDCN)是一種侵襲性血液系統惡性惡性良性腫瘤，起源于漿細胞樣樹突狀細胞譜系，與AML和ALL具有相同的臨床和病理特征。針對細胞表面表達的CD123的治療已被準許用于BPDCN，并已在包括AML在内的其他急性白血病中進行了測試，但它并不直接針對細胞内在的緻癌途徑。研究人員假設BPDCN和其他急性白血病之間的重疊特征可能表明血液系統惡性惡性良性腫瘤的功能相關亞群具有共同的治療脆弱性。哺乳動物PI3K家族包含幾個類别的多個亞型。I類PI3Ks分為IA類和IB類，産生3-磷酸肌醇脂，激活信号轉導途徑，II類和III類PI3Ks是内吞膜運輸的調節劑。IA類PI3Ks包括三個催化亞基α、β和δ(分别由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD編碼)，調控亞基p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ(由PIK3R1、PIK3R2和PIK3R3編碼)5。IB類PI3K隻有一個催化亞基p110γ(由PIK3CG編碼)和兩個調節亞基p101和p84(分别由PIK3R5和PIK3R6編碼)，并通過異源三聚體和小G蛋白被G蛋白偶聯受體(GPCRs)激活。幾種癌症已經激活了IA類PI3K，許多通路抑制劑已被準許或正在開發中。相比之下，IB類PI3K成分(即酶促p110γ和調節亞基)受到的關注較少，治療重點僅限于用PI3Kγ抑制劑對巨噬細胞進行重程式設計，用于實體瘤免疫治療。PI3Kγ作為細胞内在癌症驅動因子的作用尚不清楚。
白血病依賴于非規範PI3Kγ信号（Credit: Nature）
該研究發現以先天發炎信号激活的PIK3R5為特征的白血病亞群對PI3Kγ抑制高度敏感。增加的PIK3R5和PIK3CG似乎形成了一個自穩定複合體，能夠将PIK3R5的适度轉錄升高轉化為PI3Kγ的實質性激活。出乎意料的是，白血病對PI3Kγ的内在依賴性與傳統的PI3K底物AKT4無關，而是依賴于PAK1激酶的磷酸化。PI3Kγ抑制使RAC1失活并降低其與PAK1的互相作用，進而證明PI3Kγ - RAC1 - PAK1信号通路在該白血病亞群中存在。是以，該研究發現PAK1(S144)磷酸化與原發性AML樣本中對eganelisib的反應顯著相關。幾種ATP競争性和ATP非競争性PAK變構抑制劑可用，這可能有助于解決這些問題，并提供針對該途徑的另一個治療節點。正如預測的那樣，這種組合在PIK3R5升高的模型中發揮協同作用。聯合用藥對低基線PIK3R5的白血病也有效，可能與G蛋白偶聯嘌呤能受體信号傳導和糖胞苷持久性白血病細胞中的PAK1磷酸化有關。總之，該研究揭示了急性白血病患者對PI3Kγ-PAK1信号的可靶向依賴性，可用于近期評估。
原文連結https://www.nature.com/articles/s41586-024-07410-3
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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