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肝髒和腸道是一對好鄰居，它們之間有一個直達彼此家裡的通道，也就是門靜脈，使得來自腸道的營養物質、腸菌及其代謝産物、病原體可以直接進入肝髒。
為防止這位好鄰居送來雜七雜八的東西導緻自己身陷不測，發生過度發炎，肝髒專為腸道在門靜脈設立了一道防火牆。
近日，日本大阪大學的Masaru Ishii等人發表在《自然》雜志上的最新研究揭示，肝髒門靜脈區域存在一種特殊的肝髒駐留巨噬細胞，具有免疫抑制特性，依賴于一種與百歲老人長壽相關的腸道微生物及其代謝産物來抑制肝髒的發炎反應。特别是在腸道屏障受損時，這些巨噬細胞的存在對防止肝炎尤為關鍵。
論文首頁截圖
肝髒的不同區域，尤其是門靜脈區（PV）和中心靜脈區（CV），展示出明顯的細胞分布和功能異質性。了解不同區域的免疫細胞有何差異之處，對肝髒的代謝和免疫調節功能至關重要。
在這項研究中，Masaru Ishii及其同僚們首先對小鼠肝髒樣本進行單細胞轉錄組學分析，精細區分肝門靜脈區與中心靜脈區的巨噬細胞，以在細胞層面上觀察巨噬細胞基因表達的異質性。
他們發現一種主要集中在肝門脈區的特殊巨噬細胞亞群，顯示出顯著的抗炎特性，以高表達清道夫受體Marco蛋白為特征（Marco+），同時高表達IL-10等抗炎細胞因子，能夠抑制介導發炎反應的中性粒細胞過度聚集。有了這些肝髒駐留巨噬細胞的把關，肝門靜脈區的中性粒細胞浸潤水準明顯低于中心靜脈區，無論是損傷還是穩定狀态下。
PV區的中心粒細胞少
通過對比不同腸菌定植情況的小鼠，研究者們揭示，這些巨噬細胞的免疫抑制功能依賴于特定的腸道細菌家族——Odoribacteraceae（Odori）。Odori通過其代謝産物isoallo-LCA激活門靜脈中巨噬細胞的特定信号通路，促使它們表達Marco蛋白增強其抗炎能力，Odori的腸道定植豐度與Marco+肝髒駐留巨噬細胞水準呈正相關。
Marco蛋白是清道夫受體家族的成員，僅在特定類型的巨噬細胞上表達。通過識别和響應損傷相關分子模式（DAMPs）或病原相關分子模式（PAMP），Marco幫助調節身體的免疫反應，控制發炎和促進組織恢複。在接收到Odori來信的肝髒駐留巨噬細胞細胞中，Marco的信号傳導進一步激發IL-10等抗炎細胞因子的産生，抑制中性粒細胞在門靜脈區的黏附以減少其聚集。
給小鼠直接口服isoallo-LCA，便可以誘導肝髒駐留巨噬細胞表達Marco，增加IL-10表達水準。
值得注意的是，Odori的定植豐度近年來被證明與百歲老人的長壽有關[2]，看來Odori和isoallo-LCA對人體免疫的影響确實有點兒東西啊。
Odori及其代謝物isoallo-LCA是解鎖這些巨噬細胞的關鍵
至于Marco+巨噬細胞為何主要存在于肝髒門靜脈而不是中心靜脈，研究者們認為追根溯源還是為了提防腸道。來自腸道的血液能夠通過門靜脈直接進入肝髒，這種機制導緻肝髒更易于受到腸道微生物失衡的影響，腸道發生感染時連帶引發多種發炎性肝病。
于是，研究者們進一步在腸道屏障受損的小鼠疾病模型中觀察到，Marco+肝髒駐留巨噬細胞在調節肝髒免疫反應中扮演關鍵角色，特别是在肝門靜脈區的免疫抑制和抗發炎過程中尤為重要。敲除Marco會導緻慢性結腸炎小鼠的肝髒中發炎性淋巴細胞（TH17細胞）和中性粒細胞顯著增加，同時血清中肝損傷标志物、肝纖維化标志物提高。
Marco敲除後肝髒發炎反應增加
如果通過調整飲食誘導小鼠肝髒脂質異常積累，誘發非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），可以觀察到小鼠的Marco+肝髒駐留留巨噬細胞在喂食兩周後就減少64.5%。而對于Marco表達缺失的小鼠，這種飲食會誘發更嚴重的肝髒發炎，門靜脈周圍脂肪變性加劇。
此外，與健康對照組相比，非酒精性脂肪性肝病或原發性硬化性膽管炎（PSC）患者的肝樣本中，巨噬細胞總數相當，但Marco+巨噬細胞數量減少。
這些發現提示Marco+肝髒駐留巨噬細胞與慢性發炎性肝病變相關。
PSC患者肝髒中表達Marco的巨噬細胞占比減少
從臨床意義上看，這項研究找到了肝髒為腸道設下的特殊防線，為非酒精性脂肪性肝病等常見且難治的肝病的治療和預防提供了新的靶點，未來或許可以通過調節腸道微生物群或直接利用Marco+肝髒駐留巨噬細胞的抗炎能力，為患者帶來希望。
參考文獻：
[1]Miyamoto, Y., Kikuta, J., Matsui, T. et al. Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07372-6
[2]Sato, Y. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature 599, 458–464 (2021).
本文作者丨張艾迪