49億美金賭注歸零，吉利德出局CD47背後

文 | 氨基觀察

一款新藥優異的早期臨床資料，往往能激發大藥企的并購熱情，成為BD交易的重要催化劑。

在創新藥領域，不乏藥企在重要會議上公布亮眼資料後，随即被大藥企收購的案例。然而，這并不意味着，勝利的天平會傾向大藥企。畢竟，創新藥的研發充滿變數，不确定性才是最大的确定性。

最近，吉利德就在一場價值49億美元的BD賭局中，徹底“認輸”。

2020年3月份，吉利德科學擲下重金，以49億美元的價格，收購了專門研究針對CD47靶點免疫療法的ForthSeven。

日前，在公布一季度财報的同時，吉利德更新了管線進展，其中關于CD47單抗Magrolimab的6項實體瘤臨床被全部剔除。

考慮到今年2月份，Magrolimab的血液瘤臨床已經被全部終止。這也意味着，吉利德已經徹底“認輸”。

作為CD47抗體研發最快的選手，Magrolimab出局無疑令人扼腕。當然，CD47靶點的研發還在繼續。

01 逐夢者吉利德

PD-1，這一十年難遇的大靶點，成就了默沙東，也吸引了無數想要逆襲的後來者。免疫治療時代，大家都希望找到下一個吸金靶點，CD47就被視為這樣一個機會。

作為殺死惡性良性腫瘤細胞的“安全衛士”，巨噬細胞的活性受“吃”和“不吃”的信号控制。惡性良性腫瘤細胞表面可能會表達“吃”信号（例如鈣網蛋白），使巨噬細胞能夠識别并消滅它們。

為了抵消這種可見性，狡猾的惡性良性腫瘤細胞，往往會表達高水準的CD47蛋白，它通過與巨噬細胞表面的信号調節蛋白SIRPa結合，可以傳遞“不要吃我”的信号。

為了應對這一情況，各大藥企們開始着眼于研究針對CD47靶點的藥物，希望通過阻斷吞噬細胞與癌細胞之間的信号交流，讓吞噬細胞正常工作，殺滅癌細胞。

由于CD47蛋白的過度表達，在所有類型的惡性良性腫瘤中都很常見，包括非霍奇金淋巴瘤、結直腸癌或胃癌、肺癌等。研究表明，這與更具侵襲性的疾病和較差的存活率相關。

也正是以，CD47靶點被視為一個有前景的靶點。Forty Seven在2020年ASCO年會更新的Magrolimab一線治療急性髓性白血病（AML）/骨髓增生異常綜合征（MDS）的Ib期臨床資料顯示，ORR分别達到64%和91%，更是點燃了這一賽道，吸引了吉利德等一衆藥企的入局。

在大家的設想中，CD47抗體藥物的發展方向應該是“以血液惡性良性腫瘤為基石，探索實體瘤潛力”。初步實作 POC的血液惡性良性腫瘤領域（如AML/MDS，臨床需求迫切），并進一步将CD47相關藥物作為聯合療法的基石拓展至 MM等其他血液惡性良性腫瘤适應症。

在此之後，則是聯合現有SoC後線治療免疫治療不敏感的實體瘤患者，或與PD-1/PD-L1抗體、SHP2抑制劑等聯合解救治療正常免疫治療失敗的實體瘤患者。

這也是ForthSeven選擇的方向。隻是，目前來看，吉利德的下注并不成功。

02 先驅變先烈背後

任何一個靶點的成藥都不容易，CD47更是如此。

CD47蛋白廣泛表達于我們的正常細胞中，而不僅限于癌細胞。

雖然僅僅阻斷CD47-SIRPα的互相作用，不足以引發吞噬作用，還需要鈣網蛋白等“吃我”信号的助攻。但在惡性良性腫瘤細胞、衰老的紅細胞和血小闆，阻斷CD47-SIRPα的互相作用會直接引發吞噬作用。

CD47靶點難以成藥的主要原因，是紅細胞與藥物的親和力遠遠高于惡性良性腫瘤細胞，導緻血液毒性難以避免。如何在殺傷惡性良性腫瘤細胞的同時，避免誤傷到紅細胞，成了一個棘手問題。

吉利德的Magrolimab，采用的是非常原始的一個路線：“惹不起，躲得起”，僅在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應。

大家知道，抗體的真面目是IgG（免疫球蛋白）。因為二硫鍵數目和位置各不相同，免疫球蛋白共有4個亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

這些不同亞型的抗體，在血漿中含量不同，功能并不一緻，對紅細胞的殺傷力也有所差異。總體來看，IgG4抗體似乎是能夠最大程度上減少紅細胞毒性的一種亞型。

隻是，目前來看，這個改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問題。

Magrolimab需要依靠費勁的“預激給藥”方案來減少毒性問題。從過往的臨床資料來看，雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現依然讓人揪心。

同時，因為Magrolimab結合紅細胞的特性而産生的“抗原沉沒效應”又間接影響了其臨床療效。

抗體的改造并不成功，或許是吉利德停止Magrolimab研發的核心原因。

今年2月7日，吉利德宣布已終止Magrolimab用于治療AML的III期 ENHANCE-3 研究，FDA将所有 Magrolimab 針對MDS和AML的研究（包括相關的擴充研究項目）置于全面臨床擱置狀态。

原因在于，IDMC評估最新資料發現Magrolimab+阿紮胞苷+維奈克拉無治療效果，且增加了死亡風險（主要由感染和呼吸衰竭引起）。

03 探索仍将繼續

作為先行者，Magrolimab的出局，雖然令人扼腕，也一度令市場擔心CD47的成藥問題，但是，CD47靶點的探索之路并不會是以而終結。

在面對CD47靶點的挑戰時，海内外藥企已經展現出不屈不撓的創新精神，提出了一系列創新性的解決方案。

這些方案包括但不限于：減少CD47藥物與紅細胞的結合以降低潛在的副作用、放棄CD47抗體的直接殺傷作用以尋求新的作用機制、開發雙特異性抗體以及探索聯合用藥政策等。

不同的研發思路催生了多樣化的藥物分子，這些分子在生物學特性、臨床安全性和療效上各有千秋。

是以，單一藥物分子的早期臨床表現，并不能夠作為評判整個靶點價值的終極标準。

從這個角度來看，那些從早期CD47分子的失敗中汲取教訓、并在此基礎上研發出新一代CD47分子的藥企，仍然有機會在這場競賽中取得成功。

當然，吉利德的這次經曆也給市場敲響了警鐘，提醒着後來者：在創新藥的研發道路上，成功并非易事，藥企在追求創新的同時，也要對研發過程中可能出現的失敗有所準備，以科學的态度和審慎的政策，應對研發過程中的各種挑戰。