前言
肺癌是大陸發病率和死亡率最高的惡性惡性良性腫瘤，其中不可手術III期非小細胞肺癌（NSCLC）因其具有較高的異質性是臨床診療的重點和難點，而如何有效推動醫療資源下沉，提升基層醫院的臨床診療水準，最終提升不可手術III期NSCLC患者的生存率是亟待解決的問題。
大陸首部《中國縣域肺癌臨床診療路徑（2023版）》（以下簡稱“路徑”）制定了專門面向縣域醫療機構的肺癌臨床診療路徑，其中規範了不可手術III期NSCLC的治療措施，為基層醫院制定了更适合縣域醫生參考的治療标準。醫脈通特邀《路徑》縣域編委會成員河南省濟源市人民醫院韓瑜教授和江西省修水縣第一人民醫院匡樹根教授，共同解讀《路徑》中不可手術III期NSCLC治療推薦，共促“健康中國2030”。
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《路徑》針對不可手術III期NSCLC的治療推薦（詳見表1），分為基本政策和可選政策兩部分，基本政策為已在中國獲批肺癌适應證，并已納入醫保的治療措施；可選政策分為兩級：I級為已在中國獲批肺癌适應證，但尚未納入醫保的治療措施；II級為已有進階别循證醫學證據支援且在中國具備可及性，但尚未在中國獲批肺癌适應證的治療措施，這些分級标準和治療推薦為廣大縣域惡性良性腫瘤臨床工作者的診療實踐提供指導[1]。
表1. 縣域肺癌臨床診療路徑中不可手術III期NSCLC患者的治療
集多科之智，解診療之難
III期NSCLC是一種高度異質性疾病，惡性良性腫瘤的生物學、病理學、惡性良性腫瘤部位、局部侵犯和轉移，以及患者的自身條件和醫療機構水準的高低均影響疾病的治療模式，是目前肺癌臨床診療的難點[2]。據統計，約30%的NSCLC 患者在就診時已處于III期，也就是局部晚期，患者占比龐大，大多失去最佳手術治療時機，但因其未廣泛轉移，仍有可能實作臨床治愈，這就對臨床醫生的診療水準提出了更高的要求[2,3]。
随着肺癌治療理念和模式的日益更新，多學科團隊（MDT）診療已成為提升臨床診療水準的重要模式。尤其對于不可手術III期NSCLC，MDT診療更是制定臨床決策的關鍵。即便對于縣域醫院，《路徑》依然将MDT診療作為不可手術III期NSCLC的基本政策予以推薦 [1]。MDT是以患者為中心和以多學科專家組為依托的多種診療模式有機結合，能充分考慮到患者個體差異、惡性良性腫瘤的異質性，保障肺癌患者最佳診療方案的實施，進而有效提高肺癌患者的生存預期和生活品質，同時促進學科間交融合作。尤其對于III期NSCLC的診療，涉及到胸外科、惡性良性腫瘤内科、呼吸内科、放療科、病理科、影像科、内鏡中心支氣管鏡室等多個科室，需要MDT協同合作，共同制定NSCLC最佳診療方案[4]。
強根治之道，建局晚之規
《III期非小細胞肺癌多學科診療專家共識》明确指出：不可手術III期NSCLC患者仍存在治愈希望，此類患者應采取根治性放化療[3]。大量研究确立了根治性同步放化療是不可手術III期NSCLC的治療基石。一項納入610例不可手術III期 NSCLC患者的III期随機對照研究RTOG9410 證明，同步放化療相較于序貫放化療可明顯改善患者生存[5]。随後NSCLC協作組開展的納入6項對比序貫與同步放化療用于不可手術III期NSCLC臨床研究的meta分析再次證明，與序貫放化療比較，同步放化療顯著改善患者生存，5年生存率從10.6%提高至15.1%[6]。是以，對于有根治性治療可能/意願且功能狀态（PS）評分良好的患者，《路徑》推薦根治性同步放化療為基本政策。而對于部分因各種原因不能耐受同步放化療或PS評分≥2分的患者，可以采用序貫化療-根治性放療模式，已有研究證明該模式較單純放療可改善生存獲益[7]，《路徑》将序貫化療+放療作為基本政策推薦。
對于無法耐受或不适合放化療綜合性治療（PS評分≥2分、伴内科合并症、體質明顯下降和/或患者意願）的患者，可采用單純根治性放療。對于難以耐受或不願接受放療的患者，可予以化療，化療方案參照IV期驅動基因陰性患者NSCLC治療推薦，根據患者的不同病理類型，選擇适宜的化療方案[1]。而對于PS≥２分、驅動基因陽性、不能耐受根治性放化療（包括序貫或同步或單純放療）的患者，基于晚期資料，推薦行靶向治療，靶向治療有效、惡性良性腫瘤縮小明顯的患者在一般情況改善下，再次評估能否進行放療[1,3]。
破局晚之标，揚免疫之帆
此前，針對不可手術III期NSCLC的主要治療手段以同步放化療為主，在此基礎上的優化政策一直未有較大突破，直至免疫治療的到來，一舉建立了全新的根治性同步放化療後行免疫鞏固治療的綜合治療模式，不可手術III期NSCLC患者的5年生存率獲得大幅提升。全球III期PACIFIC研究率先探索了度伐利尤單抗鞏固治療對比安慰劑在同步放化療後無疾病進展的不可手術III期NSCLC患者中的療效和安全性，首次證明免疫鞏固治療的優異療效。5年長期随訪結果顯示，度伐利尤單抗組相較于安慰劑組可顯著改善無進展生存期（PFS）獲益（中位PFS：16.9個月 vs. 5.6 個月；HR=0.55），同時還可提升5年總生存（OS）率（42.9% vs. 33.4%；HR=0.72），為不可手術III期NSCLC患者帶來了穩定而持久的生存獲益[8]。基于該研究，NMPA已準許相關适應證，《路徑》将同步放化療後度伐利尤單抗鞏固治療作為可選政策（I級）推薦。
圖1. PACIFIC研究：不可手術III期NSCLC的5年OS分析
此後，在中國開展的III期GEMSTONE-301研究評估了舒格利單抗作為鞏固治療對比安慰劑在同步或序貫放化療後未發生疾病進展的不可手術III期NSCLC患者中的療效和安全性，結果顯示，同步或序貫放化療後舒格利單抗鞏固治療相較于安慰劑能夠顯著延長PFS（中位PFS：10.5個月 vs. 6.2個月；HR=0.65，P=0.0012），3年OS率亦有提升（55.8% vs. 29.5%；HR=0.69），再次證明了免疫鞏固治療的有效性[9]。NMPA也已準許舒格利單抗作為同步或序貫放化療後的鞏固治療用于不可手術局部晚期NSCLC，《路徑》将其作為可選政策（I級）推薦。
圖2. GEMSTONE-301研究：不可手術III期NSCLC的PFS分析
【《路徑》編委寄語】
韓瑜教授
河南省濟源市人民醫院
局部晚期NSCLC是一種高度異質性疾病，常伴随複雜的臨床特征和較高的惡性良性腫瘤負荷。雖然無遠處轉移，但由于治療政策的複雜性和争議性，患者的整體預後仍然存在未被滿足的臨床需求。随着靶向治療和免疫治療的出現以及放療技術的不斷發展，當下已進入局部晚期NSCLC新治療時代。與此同時，多種新治療政策的出現也為臨床決策帶來了許多問題，其中最重要的是治療前的TNM分期，具有相對準确的TNM分期才能為患者制定診療方案；其次是多學科診療，局部晚期的患者是最最強烈需要多學科診療來制定方案；最後還需要進行治療前的分子病理診斷，綜合政策為患者選擇合适的治療方式，例如可手術局部晚期NSCLC患者可選擇基于靶向和免疫治療政策的輔助、新輔助治療，以及不可手術局部晚期NSCLC患者可選擇放化療和免疫、靶向治療的新型聯合模式，力求對高度異質性的局部晚期NSCLC患者進行細分管理，進而改善該人群整體的預後。
匡樹根教授
江西省修水縣第一人民醫院
局部晚期NSCLC約占全部NSCLC的三分之一。該組患者異質性很大，臨床治療難度也相應增加，指南通常推薦進行多學科綜合治療。局部晚期NSCLC可大緻分為兩類：可手術切除和不可手術切除。可手術切除的局部晚期NSCLC以手術治療為核心，不可手術切除的局部晚期NSCLC治療核心則是放療和化療的聯合治療。其中，同步放化療和序貫放化療均是治療選擇，而同步放化療的療效優于序貫放化療。近年來，随着免疫治療以及靶向治療的快速發展，單純的同步放化療已無法滿足不可手術局部晚期NSCLC的治療需求。同步放化療聯合免疫治療是目前不可手術局部晚期NSCLC的标準治療方式，包括同步放化療聯合免疫治療以及靶向治療在内的多種聯合治療模式，均為患者帶來了新的希望。《路徑》制定時優先考量對于縣域醫院更具有可及性的診療方法，同時兼顧考慮循證醫學證據的科學性與藥物經濟學，将診療的主要方法分為基本政策和可選政策，有助于進一步提高縣域醫療機構的惡性惡性良性腫瘤規範化診治水準。
專家簡介
韓瑜 教授
- 濟源市人民醫院惡性良性腫瘤科主任 主任醫師
- 濟源市醫學會惡性良性腫瘤内科治療專業委員會主委
- 河南省醫師協會第二屆理事會理事
- 河南省靶向治療專業青年委員會常委
- 河南省惡性良性腫瘤臨床精準診斷與治療專業委員會委員
- 河南省抗癌協會六屆肺癌專業委員
- 河南省抗癌協會惡性良性腫瘤臨床精準診斷與治療專業委員
- 河南省惡性良性腫瘤學年會惡性良性腫瘤分會第一屆青年委員
- 河南省醫師協會惡性良性腫瘤醫師分會首屆青年委員
匡樹根 教授
- 修水縣第一人民醫院惡性良性腫瘤科主任 主任醫師
- 江西省研究型醫院學會惡性良性腫瘤學分會常委委員
- 江西省研究型醫院學會惡性良性腫瘤學九江分會副主任委員
- 江西省抗癌協會肺癌專業委員會委員
- 江西省醫師協會惡性良性腫瘤醫師分會委員
- 江西省抗癌協會肝癌專業委員會委員
- 江西省抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員
- 九江市惡性良性腫瘤專業品質控制中心委員
參考文獻：
1. 吳一龍, 周清, 中國胸部惡性良性腫瘤研究協作組. 中國縣域肺癌臨床診療路徑（2023版）[J]. 中華惡性良性腫瘤雜志, 2024, 46(1):19-39.
2. Wu YL, Lu S, Zhou Q, et al. Expert consensus on treatment for stage III non-small cell lung cancer[J]. Med Adv. 2023; 1(1): 3-13.
3. 中國抗癌協會肺癌專業委員會, 中華醫學會惡性良性腫瘤學分會肺癌學組. III期非小細胞肺癌多學科診療專家共識（2019版）[J]. 中華惡性良性腫瘤雜志, 2019, 41(12): 881-890.
4. 鐘文昭, 中國胸部惡性良性腫瘤研究協作組, 中國抗癌協會肺癌專業委員會, 等. 肺癌多學科團隊診療中國專家共識[J]. 中華惡性良性腫瘤雜志, 2020, 42(10):817-828.
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6. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2010,28(13):2181-2190.
7. Belderbos J, uitterhoeve L, Van Zandwijk N, et al. Randomised trial of sequential versus concurrent chemoradiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer (EORTC 08972-22973) [J]. Eur J Cancer, 2007, 43 (1): 114-121.
8. Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311.
9. Wu Yl. Sugemalimab vs placebo after cCRT or sCRT in pts with unresectable stage III NSCLC: final PFS analysis of a phase 3 study. Presented at 2022 World Conference on Lung Cancer; Vienna, Austria; August 6-9, 2022; abstract OA02.05.
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