前言
肺癌是大陆发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中不可手术III期非小细胞肺癌（NSCLC）因其具有较高的异质性是临床诊疗的重点和难点，而如何有效推动医疗资源下沉，提升基层医院的临床诊疗水平，最终提升不可手术III期NSCLC患者的生存率是亟待解决的问题。
大陆首部《中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）》（以下简称“路径”）制定了专门面向县域医疗机构的肺癌临床诊疗路径，其中规范了不可手术III期NSCLC的治疗措施，为基层医院制定了更适合县域医生参考的治疗标准。医脉通特邀《路径》县域编委会成员河南省济源市人民医院韩瑜教授和江西省修水县第一人民医院匡树根教授，共同解读《路径》中不可手术III期NSCLC治疗推荐，共促“健康中国2030”。
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《路径》针对不可手术III期NSCLC的治疗推荐（详见表1），分为基本策略和可选策略两部分，基本策略为已在中国获批肺癌适应证，并已纳入医保的治疗措施；可选策略分为两级：I级为已在中国获批肺癌适应证，但尚未纳入医保的治疗措施；II级为已有高级别循证医学证据支持且在中国具备可及性，但尚未在中国获批肺癌适应证的治疗措施，这些分级标准和治疗推荐为广大县域肿瘤临床工作者的诊疗实践提供指导[1]。
表1. 县域肺癌临床诊疗路径中不可手术III期NSCLC患者的治疗
集多科之智，解诊疗之难
III期NSCLC是一种高度异质性疾病，肿瘤的生物学、病理学、肿瘤部位、局部侵犯和转移，以及患者的自身条件和医疗机构水平的高低均影响疾病的治疗模式，是当前肺癌临床诊疗的难点[2]。据统计，约30%的NSCLC 患者在就诊时已处于III期，也就是局部晚期，患者占比庞大，大多失去最佳手术治疗时机，但因其未广泛转移，仍有可能实现临床治愈，这就对临床医生的诊疗水平提出了更高的要求[2,3]。
随着肺癌治疗理念和模式的日益更新，多学科团队（MDT）诊疗已成为提升临床诊疗水平的重要模式。尤其对于不可手术III期NSCLC，MDT诊疗更是制定临床决策的关键。即便对于县域医院，《路径》依然将MDT诊疗作为不可手术III期NSCLC的基本策略予以推荐 [1]。MDT是以患者为中心和以多学科专家组为依托的多种诊疗模式有机结合，能充分考虑到患者个体差异、肿瘤的异质性，保障肺癌患者最佳诊疗方案的实施，从而有效提高肺癌患者的生存预期和生活质量，同时促进学科间交融合作。尤其对于III期NSCLC的诊疗，涉及到胸外科、肿瘤内科、呼吸内科、放疗科、病理科、影像科、内镜中心支气管镜室等多个科室，需要MDT协同合作，共同制定NSCLC最佳诊疗方案[4]。
强根治之道，建局晚之规
《III期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识》明确指出：不可手术III期NSCLC患者仍存在治愈希望，此类患者应采取根治性放化疗[3]。大量研究确立了根治性同步放化疗是不可手术III期NSCLC的治疗基石。一项纳入610例不可手术III期 NSCLC患者的III期随机对照研究RTOG9410 证实，同步放化疗相较于序贯放化疗可明显改善患者生存[5]。随后NSCLC协作组开展的纳入6项对比序贯与同步放化疗用于不可手术III期NSCLC临床研究的meta分析再次证实，与序贯放化疗比较，同步放化疗显著改善患者生存，5年生存率从10.6%提高至15.1%[6]。因此，对于有根治性治疗可能/意愿且功能状态（PS）评分良好的患者，《路径》推荐根治性同步放化疗为基本策略。而对于部分因各种原因不能耐受同步放化疗或PS评分≥2分的患者，可以采用序贯化疗-根治性放疗模式，已有研究证实该模式较单纯放疗可改善生存获益[7]，《路径》将序贯化疗+放疗作为基本策略推荐。
对于无法耐受或不适合放化疗综合性治疗（PS评分≥2分、伴内科合并症、体质明显下降和/或患者意愿）的患者，可采用单纯根治性放疗。对于难以耐受或不愿接受放疗的患者，可予以化疗，化疗方案参照IV期驱动基因阴性患者NSCLC治疗推荐，根据患者的不同病理类型，选择适宜的化疗方案[1]。而对于PS≥２分、驱动基因阳性、不能耐受根治性放化疗（包括序贯或同步或单纯放疗）的患者，基于晚期数据，推荐行靶向治疗，靶向治疗有效、肿瘤缩小明显的患者在一般情况改善下，再次评估能否进行放疗[1,3]。
破局晚之标，扬免疫之帆
此前，针对不可手术III期NSCLC的主要治疗手段以同步放化疗为主，在此基础上的优化策略一直未有较大突破，直至免疫治疗的到来，一举建立了全新的根治性同步放化疗后行免疫巩固治疗的综合治疗模式，不可手术III期NSCLC患者的5年生存率获得大幅提升。全球III期PACIFIC研究率先探索了度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂在同步放化疗后无疾病进展的不可手术III期NSCLC患者中的疗效和安全性，首次证实免疫巩固治疗的优异疗效。5年长期随访结果显示，度伐利尤单抗组相较于安慰剂组可显著改善无进展生存期（PFS）获益（中位PFS：16.9个月 vs. 5.6 个月；HR=0.55），同时还可提升5年总生存（OS）率（42.9% vs. 33.4%；HR=0.72），为不可手术III期NSCLC患者带来了稳定而持久的生存获益[8]。基于该研究，NMPA已批准相关适应证，《路径》将同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗作为可选策略（I级）推荐。
图1. PACIFIC研究：不可手术III期NSCLC的5年OS分析
此后，在中国开展的III期GEMSTONE-301研究评估了舒格利单抗作为巩固治疗对比安慰剂在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可手术III期NSCLC患者中的疗效和安全性，结果显示，同步或序贯放化疗后舒格利单抗巩固治疗相较于安慰剂能够显著延长PFS（中位PFS：10.5个月 vs. 6.2个月；HR=0.65，P=0.0012），3年OS率亦有提升（55.8% vs. 29.5%；HR=0.69），再次证实了免疫巩固治疗的有效性[9]。NMPA也已批准舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗用于不可手术局部晚期NSCLC，《路径》将其作为可选策略（I级）推荐。
图2. GEMSTONE-301研究：不可手术III期NSCLC的PFS分析
【《路径》编委寄语】
韩瑜教授
河南省济源市人民医院
局部晚期NSCLC是一种高度异质性疾病，常伴随复杂的临床特征和较高的肿瘤负荷。虽然无远处转移，但由于治疗策略的复杂性和争议性，患者的整体预后仍然存在未被满足的临床需求。随着靶向治疗和免疫治疗的出现以及放疗技术的不断发展，当下已进入局部晚期NSCLC新治疗时代。与此同时，多种新治疗策略的出现也为临床决策带来了许多问题，其中最重要的是治疗前的TNM分期，具有相对准确的TNM分期才能为患者制定诊疗方案；其次是多学科诊疗，局部晚期的患者是最最强烈需要多学科诊疗来制定方案；最后还需要进行治疗前的分子病理诊断，综合策略为患者选择合适的治疗方式，例如可手术局部晚期NSCLC患者可选择基于靶向和免疫治疗策略的辅助、新辅助治疗，以及不可手术局部晚期NSCLC患者可选择放化疗和免疫、靶向治疗的新型联合模式，力求对高度异质性的局部晚期NSCLC患者进行细分管理，从而改善该人群整体的预后。
匡树根教授
江西省修水县第一人民医院
局部晚期NSCLC约占全部NSCLC的三分之一。该组患者异质性很大，临床治疗难度也相应增加，指南通常推荐进行多学科综合治疗。局部晚期NSCLC可大致分为两类：可手术切除和不可手术切除。可手术切除的局部晚期NSCLC以手术治疗为核心，不可手术切除的局部晚期NSCLC治疗核心则是放疗和化疗的联合治疗。其中，同步放化疗和序贯放化疗均是治疗选择，而同步放化疗的疗效优于序贯放化疗。近年来，随着免疫治疗以及靶向治疗的快速发展，单纯的同步放化疗已无法满足不可手术局部晚期NSCLC的治疗需求。同步放化疗联合免疫治疗是目前不可手术局部晚期NSCLC的标准治疗方式，包括同步放化疗联合免疫治疗以及靶向治疗在内的多种联合治疗模式，均为患者带来了新的希望。《路径》制定时优先考量对于县域医院更具有可及性的诊疗方法，同时兼顾考虑循证医学证据的科学性与药物经济学，将诊疗的主要方法分为基本策略和可选策略，有助于进一步提高县域医疗机构的恶性肿瘤规范化诊治水平。
专家简介
韩瑜 教授
- 济源市人民医院肿瘤科主任 主任医师
- 济源市医学会肿瘤内科治疗专业委员会主委
- 河南省医师协会第二届理事会理事
- 河南省靶向治疗专业青年委员会常委
- 河南省肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员会委员
- 河南省抗癌协会六届肺癌专业委员
- 河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员
- 河南省肿瘤学年会肿瘤分会第一届青年委员
- 河南省医师协会肿瘤医师分会首届青年委员
匡树根 教授
- 修水县第一人民医院肿瘤科主任 主任医师
- 江西省研究型医院学会肿瘤学分会常委委员
- 江西省研究型医院学会肿瘤学九江分会副主任委员
- 江西省抗癌协会肺癌专业委员会委员
- 江西省医师协会肿瘤医师分会委员
- 江西省抗癌协会肝癌专业委员会委员
- 江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
- 九江市肿瘤专业质量控制中心委员
参考文献：
1. 吴一龙, 周清, 中国胸部肿瘤研究协作组. 中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(1):19-39.
2. Wu YL, Lu S, Zhou Q, et al. Expert consensus on treatment for stage III non-small cell lung cancer[J]. Med Adv. 2023; 1(1): 3-13.
3. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组. III期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(12): 881-890.
4. 钟文昭, 中国胸部肿瘤研究协作组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 等. 肺癌多学科团队诊疗中国专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2020, 42(10):817-828.
5. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer C, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase trial RTOG 9410[J]. J Natl Cancer Inst, 2011, 103(19):1452-1460.
6. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2010,28(13):2181-2190.
7. Belderbos J, uitterhoeve L, Van Zandwijk N, et al. Randomised trial of sequential versus concurrent chemoradiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer (EORTC 08972-22973) [J]. Eur J Cancer, 2007, 43 (1): 114-121.
8. Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Apr 20;40(12):1301-1311.
9. Wu Yl. Sugemalimab vs placebo after cCRT or sCRT in pts with unresectable stage III NSCLC: final PFS analysis of a phase 3 study. Presented at 2022 World Conference on Lung Cancer; Vienna, Austria; August 6-9, 2022; abstract OA02.05.
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