引言
基因表達水準的精确控制對正常細胞功能至關重要，但它們是如何定義和緊密維持的，特别是在中間水準，仍然是難以捉摸的。
2024年4月16日，清華大學李寅青、李丕龍共同通訊在Cell 線上發表題為“Dual-role transcription factors stabilize intermediate expression levels”的研究論文，該研究發現了一類具有激活劑和抑制劑雙重作用的轉錄因子，稱為凝聚形成水準調節雙作用轉錄因子(TFs)。
它們減少高表達，增加低表達以達到穩定的中間水準。雙作用TFs直接發揮激活和抑制功能，通過凝聚形成結構域選擇性地劃分核心轉錄機關。這些結構域的臨床相關突變與一系列發育障礙有關，損害冷凝物選擇性和雙作用TF活性。這些結果共同解決了表達調控中的一個基本問題，并證明了水準調控雙作用TFs作為工程控制表達水準的強大效應器的潛力。
真核生物基因的表達是在廣泛的表達水準響應細胞的需要。此外，表達水準受到高度調控，表達水準的波動可能對細胞有害。例如，異位表達通常與人類疾病有關，從發育缺陷到緻癌轉化。雖然基因激活和抑制的機制已經得到了很好的研究，但内源性表達水準是如何定義和準确維持的仍然知之甚少。轉錄強度已被發現與轉錄因子(TF)和輔激活子的可用性、它們的結合可及性和在啟動子上的停留時間相關。這些相關性反映在基于随機生化動力學預測TF結合的傳統模型中，但這些模型無法充分解釋基因控制的魯棒性。此外，有研究結果表明，TF激活域(ADs)之間具有廣泛的互換性，并且在啟動子和增強子中普遍存在大量TF和共激活子的共占用。許多TF ADs、共激活因子和轉錄組分，如中介複合物亞基1 (MED1)、含溴結構域4 (BRD4)和RNA聚合酶II (Pol II) C端結構域(CTD)都含有内在無序區(IDRs)。它們形成多價的、動态的分子間互相作用，對1,6-己二醇的破壞很敏感，類似于已被充分研究的凝聚形成的IDRs，如FUS/TLS和核孔蛋白NUP98 TF和共激活物凝聚物已被提出通過促進大量備援因子的局部擁擠來驅動有效的轉錄。這種富集可能促進有效的轉錄起始，最近在超級增強子和重複微衛星相關基因上發現的濃縮TF和輔激活子簇支援了這一觀點。然而，到目前為止，染色質相關凝析物的形成尚未在全基因組範圍内進行系統的探索，并且這些凝聚物對轉錄強度的貢獻尚未确定。
模式圖（Credit:Cell）由DNA結合域和效應域組成的合成轉錄激活子可作為功能獲得平台，用于改變基因表達和研究調控。可程式設計DNA結合物，如催化失活的Cas9 (dCas9)和小向導RNA (sgRNA)，與來自強激活劑的效應域的協同組合一起使用，是可以大規模部署的轉錄激活系統。然而，這些系統實作的激活程度在内源性位點之間差異很大，這種差異目前最常歸因于染色質依賴環境，盡管這在合成表達控制或内源性轉錄調節的情況下尚未得到很好的了解。為了系統地探索染色質環境(包括調控區域凝聚物的形成)如何影響基因表達，作者開發了一套測序、成像和功能工具來詢問染色質環境和基因控制。在這裡，研究人員應用這些工具并确定了一類獨特的TFs，稱為凝聚形成水準調節雙作用TFs，它們激活低于某個表達門檻值的基因，同時抑制高于某個表達門檻值的基因，以達到中間範圍的穩定水準。這種獨特的功能嵌入在它們的凝聚形成結構域中，這些結構域編碼差異互相作用，選擇性地吸引核心轉錄機制，而不是與基因沉默或高水準轉錄相關的因素。該研究結果揭示了一種以前未被認識到的精确和穩健控制中間表達水準的機制。此外，該工具擴充了生物工程工具箱，為研究染色質相關凝聚物提供水準調節轉錄效應和高通量分析奠定了基礎。
原文連結https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00314-3
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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