引言
基因表达水平的精确控制对正常细胞功能至关重要，但它们是如何定义和紧密维持的，特别是在中间水平，仍然是难以捉摸的。
2024年4月16日，清华大学李寅青、李丕龙共同通讯在Cell 在线发表题为“Dual-role transcription factors stabilize intermediate expression levels”的研究论文，该研究发现了一类具有激活剂和抑制剂双重作用的转录因子，称为凝聚形成水平调节双作用转录因子(TFs)。
它们减少高表达，增加低表达以达到稳定的中间水平。双作用TFs直接发挥激活和抑制功能，通过凝聚形成结构域选择性地划分核心转录单位。这些结构域的临床相关突变与一系列发育障碍有关，损害冷凝物选择性和双作用TF活性。这些结果共同解决了表达调控中的一个基本问题，并证明了水平调控双作用TFs作为工程控制表达水平的强大效应器的潜力。
真核生物基因的表达是在广泛的表达水平响应细胞的需要。此外，表达水平受到高度调控，表达水平的波动可能对细胞有害。例如，异位表达通常与人类疾病有关，从发育缺陷到致癌转化。虽然基因激活和抑制的机制已经得到了很好的研究，但内源性表达水平是如何定义和准确维持的仍然知之甚少。转录强度已被发现与转录因子(TF)和辅激活子的可用性、它们的结合可及性和在启动子上的停留时间相关。这些相关性反映在基于随机生化动力学预测TF结合的传统模型中，但这些模型无法充分解释基因控制的鲁棒性。此外，有研究结果表明，TF激活域(ADs)之间具有广泛的互换性，并且在启动子和增强子中普遍存在大量TF和共激活子的共占用。许多TF ADs、共激活因子和转录组分，如中介复合物亚基1 (MED1)、含溴结构域4 (BRD4)和RNA聚合酶II (Pol II) C端结构域(CTD)都含有内在无序区(IDRs)。它们形成多价的、动态的分子间相互作用，对1,6-己二醇的破坏很敏感，类似于已被充分研究的凝聚形成的IDRs，如FUS/TLS和核孔蛋白NUP98 TF和共激活物凝聚物已被提出通过促进大量冗余因子的局部拥挤来驱动有效的转录。这种富集可能促进有效的转录起始，最近在超级增强子和重复微卫星相关基因上发现的浓缩TF和辅激活子簇支持了这一观点。然而，到目前为止，染色质相关凝析物的形成尚未在全基因组范围内进行系统的探索，并且这些凝聚物对转录强度的贡献尚未确定。
模式图（Credit:Cell）由DNA结合域和效应域组成的合成转录激活子可作为功能获得平台，用于改变基因表达和研究调控。可编程DNA结合物，如催化失活的Cas9 (dCas9)和小向导RNA (sgRNA)，与来自强激活剂的效应域的协同组合一起使用，是可以大规模部署的转录激活系统。然而，这些系统实现的激活程度在内源性位点之间差异很大，这种差异目前最常归因于染色质依赖环境，尽管这在合成表达控制或内源性转录调节的情况下尚未得到很好的理解。为了系统地探索染色质环境(包括调控区域凝聚物的形成)如何影响基因表达，作者开发了一套测序、成像和功能工具来询问染色质环境和基因控制。在这里，研究人员应用这些工具并确定了一类独特的TFs，称为凝聚形成水平调节双作用TFs，它们激活低于某个表达阈值的基因，同时抑制高于某个表达阈值的基因，以达到中间范围的稳定水平。这种独特的功能嵌入在它们的凝聚形成结构域中，这些结构域编码差异相互作用，选择性地吸引核心转录机制，而不是与基因沉默或高水平转录相关的因素。该研究结果揭示了一种以前未被认识到的精确和稳健控制中间表达水平的机制。此外，该工具扩展了生物工程工具箱，为研究染色质相关凝聚物提供水平调节转录效应和高通量分析奠定了基础。
原文链接https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00314-3
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“iNature”
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