引言
帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一種神經退行性疾病，其主要症狀包括運動功能障礙、肌肉僵硬、震顫和平衡障礙，給患者的生活帶來重大挑戰。4月15日 Nature Medicine的報道“Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson’s disease”探讨了Prasinezumab這種單克隆抗體在早期帕金森病中的潛在的治療作用，尤其是在PASADENA第二階段臨床試驗中對于快速進展的病例顯示出對運動症狀進展有一定的減緩效果。Prasinezumab的研究和應用嘗試通過靶向聚集的α-突觸核蛋白(α-synuclein)來幹預疾病的進展，這是帕金森病病理過程中的關鍵蛋白。α-突觸核蛋白在帕金森病患者大腦中異常聚集，并被認為是疾病進展的主要原因之一。Prasinezumab作為一種實驗性的治療性單克隆抗體，目的是與這些異常蛋白結合，進而減緩其在神經元之間的傳播。在PASADENA試驗中，盡管未能達到主要終點——運動障礙社會統一帕金森病評分量表(Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS)總分的變化，但在處理運動迹象的第三部分評分中，使用Prasinezumab的個體表現出比安慰劑組更緩慢的進展。該研究還特别關注了快速進展的亞組，探讨Prasinezumab在這些特定群體中的潛在益處。結果顯示，在接受單胺氧化酶B抑制劑(monoamine oxidase B inhibitors, MAO-B)的基線亞群中，Prasinezumab對抑制症狀惡化的效果更為明顯。這種效果的差異性可能與α-突觸核蛋白聚集的速度和程度有關，暗示在快速進展的PD亞型中，幹預聚集的α-突觸核蛋白可能更有效。
Highlights
Prasinezumab作為潛在的治療手段(Disease-Modifying Therapy)該研究中，Prasinezumab是一種針對帕金森病(Parkinson's Disease, PD)病理過程中關鍵蛋白α-突觸核蛋白(α-synuclein)的單克隆抗體。通過靶向這種在PD中異常聚集的蛋白，Prasinezumab展現出潛在的減緩疾病進展的能力。盡管主要臨床終點未達成，Prasinezumab處理的個體在某些亞組中顯示出較安慰劑組更慢的運動症狀進展。
專注于快速進展患者的顯著效果在快速進展的帕金森病患者中，Prasinezumab表現出更為顯著的治療效果。特别是在使用單胺氧化酶B抑制劑(Monoamine Oxidase B inhibitors, MAO-B)的患者群體中，該藥物在運動障礙社會統一帕金森病評分量表第三部分(Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III, MDS-UPDRS Part III)顯示出更低的症狀進展速度。
探索性分析的啟示雖然這些結果來源于探索性分析，并需要進一步通過随機臨床試驗進行驗證，但它們為Prasinezumab在治療早期帕金森病提供了新的見解。這些發現強調了在特定的快速進展亞組中進行治療的潛在重要性，可能有助于未來的治療政策更為精準地定位和幹預。
Strategies
研究設計(Study Design)該研究是多中心、随機、安慰劑對照的第二階段臨床試驗，目的是評估Prasinezumab在早期帕金森病患者中的安全性、耐受性和潛在的疾病改變效果。研究被設計為雙盲，參與者随機配置設定到接受Prasinezumab不同劑量或安慰劑的組别。
選擇标準(Eligibility Criteria)入選的患者需要滿足特定的診斷标準，包括：特征性的帕金森病臨床症狀（如靜止性震顫、肌肉僵硬和運動遲緩），年齡在40至80歲之間，并通過多巴胺運輸體單光子發射計算機斷層掃描(Dopamine Transporter Single Photon Emission Computed Tomography, DaT-SPECT)證明與帕金森病相符的大腦多巴胺水準。
幹預和分組(Intervention and Grouping)參與者被随機分到三個治療組，分别是高劑量Prasinezumab、低劑量Prasinezumab和安慰劑組。所有患者每4周接受一次靜脈注射，持續52周。分組時考慮了性别、年齡(<60 vs ≥60)以及是否在基線時使用單胺氧化酶B抑制劑(Monoamine Oxidase B Inhibitors, MAO-B)。
臨床評估工具(Clinical Assessment Tools)主要的評估工具是運動障礙社會統一帕金森病評分量表(Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS)，尤其關注其中的第三部分，這部分涉及評估病人的運動能力。該量表被用于測定基線時的症狀嚴重度以及随訪期間的變化。
分析政策(Analysis Strategy)該研究采用兩種分析政策來處理資料。第一種是假設政策(Hypothetical Strategy)，假設在整個研究期間沒有使用任何症狀改善治療。第二種是治療政策政策(Treatment Policy Strategy)，分析中包含所有資料，不論是否開始或改變症狀改善治療。這兩種政策都通過使用混合模型重複測量(Mixed Models for Repeated Measures)進行統計分析，進而評估Prasinezumab與安慰劑之間的差異。
亞組分析(Subgroup Analysis)研究還進行了亞組分析，評估在不同的患者亞群中Prasinezumab的效果。這些亞群基于臨床前的假設預先定義，包括疾病的不同進展階段、是否使用MAO-B抑制劑等因素。
Behind the Scenes
Prasinezumab在快速進展的帕金森病患者亞組中顯示出積極效果在PASADENA第二階段研究中，盡管未達到使用運動障礙社團統一帕金森病評分量表（Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS）的主要終點，但亞組分析表明Prasinezumab在減緩快速進展患者的運動症狀上顯示出有益效果，特别是在基線時就使用單胺氧化酶B抑制劑（Monoamine Oxidase B inhibitors, MAO-B）的患者中。
亞組分析特别指出，Prasinezumab在被分類為快速進展的亞組中，更顯著地減緩了運動症狀的進展。這包括那些在研究開始時就使用MAO-B抑制劑的患者。對于這些患者，治療顯示出與安慰劑相比，在MDS-UPDRS 第三部分的運動症狀進展上有39.0%的相對減少，表明在一年的期間内明顯緩解了疾病進展。分析顯示，從基線到第52周，Prasinezumab組在MDS-UPDRS第三部分的平均變化得分為-2.66點，而未使用治療的亞組為-0.87點。這一顯著差異強調了Prasinezumab在已經使用MAO-B抑制劑的患者中的潛在有效性，暗示可能的協同作用或由于該亞組中運動症狀較為嚴重而呈現出更明顯的反應。
潛在的局限性
事後解釋性分析（Post Hoc Exploratory Analysis）PASADENA研究中的亞組分析是事後解釋性的，這意味着這些分析并非研究開始前預定義的主要研究目标。是以，這些發現可能受到資料挖掘偏差（data dredging bias）的影響，其結果可能具有偶然性，需要在随機對照試驗中進行進一步驗證。
樣本大小（Sample Size）雖然研究涉及316名早期帕金森病患者，但在特定亞組中的樣本量可能較小，尤其是分析那些特定如使用MAO-B抑制劑的患者。小樣本大小限制了統計力（statistical power），可能無法準确檢測到Prasinezumab的效果。
多重比較未校正（Lack of Correction for Multiple Comparisons）由于進行了多個亞組的比較而未進行統計學上的多重比較校正，是以有可能出現假陽性結果。這種統計上的疏忽可能導緻結果解釋上的誤導。
治療期限的局限性（Duration of Treatment）該研究的治療期限為一年，對于慢性進展疾病如帕金森病來說，這可能不足以充分觀察到藥物的長期疾病修飾效應（disease-modifying effects）。長期效果和潛在的延遲效應（delayed effects）可能未能在此研究中被捕捉。
治療初始的藥物使用限制（Restrictions on Initial Medication Use）在研究開始時，除MAO-B抑制劑外，其他常用的帕金森病症狀性藥物（如左旋多巴和多巴胺激動劑）的使用被限制。這可能影響了研究的外推性（generalizability），即研究結果可能不适用于那些需要這些藥物維持日常功能的患者。
沒有量化的生物标志物（Lack of Quantitative Biomarkers）該研究未能使用量化的生物标志物來跟蹤α-突觸核蛋白（α-synuclein）在大腦中的變化。缺乏直接測量藥物作用機制的生物标志物，限制了對其疾病修飾作用機理的深入了解。
患者和幹預措施的選擇（Selection of Patients and Interventions）由于選擇了特定類型的早期帕金森病患者（例如，具體基于Hoehn and Yahr分期的分組），并對幹預措施進行了限制（如穩定劑量的MAO-B抑制劑），研究結果可能不适用于更廣泛或不同特征的帕金森病患者群體。
潛在的研究方向針對疾病亞型的研究Prasinezumab可能在早期帕金森病快速進展的亞群中特别有效地減緩運動進展。未來的研究可繼續在更大和更多樣化的患者亞群中探索和驗證這些發現。根據疾病進展速度、運動表型和其他生物标志物（如基線時使用的單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑）來識别患者亞組，可以增強治療政策的精确性。
縱向研究與劑量優化鑒于各種試驗和終點的混合結果，超過一年的長期研究可以提供對Prasinezumab及類似療法的有效性和安全性更深入的見解。此外，優化劑量政策以最大限度地提高效果并最小化副作用仍是持續研究的關鍵領域。
生物标志物開發該研究強調需要驗證的生物标志物，這些标志物可以可靠地測量體内的病理性α-突觸核蛋白。開發此類生物标志物将顯著推進更準确地診斷PD、監測疾病進展和治療反應的能力。這可以促進更早的幹預和更量身定制的治療方法。
協同療法探索Prasinezumab與其他症狀治療（如MAO-B抑制劑）的潛在協同效應可能具有前景。了解不同治療劑之間的互相作用及其對疾病進展的集體影響，可以導緻PD更有效的組合治療方法。
機制性研究需要進一步的機制性研究來探讨α-突觸核蛋白病理和其對神經元健康的影響。研究α-突觸核蛋白聚集如何影響神經元功能以及其清除可能如何恢複神經元健康，可以為疾病過程和治療機制提供關鍵見解。
比較試驗比較不同針對α-突觸核蛋白的單克隆抗體的研究可以闡明它們的作用機制、有效性和安全性差異。這類研究有助于根據個别患者的獨特疾病特征和反應模式，量身定制具體治療方法。
原文連結
Pagano G, Taylor KI, Anzures Cabrera J, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Brockmann K, Svoboda H, Trundell D, Monnet A, Doody R, Fontoura P, Kerchner GA, Brundin P, Nikolcheva T, Bonni A; PASADENA Investigators; Prasinezumab Study Group. Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson's disease. Nat Med. 2024 Apr 15. doi: 10.1038/s41591-024-02886-y. Epub ahead of print. PMID: 38622249.
https://www.nature.com/articles/s41591-024-02886-y
責編|探索君
排版|探索君
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