引言
帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一种神经退行性疾病，其主要症状包括运动功能障碍、肌肉僵硬、震颤和平衡障碍，给患者的生活带来重大挑战。4月15日 Nature Medicine的报道“Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson’s disease”探讨了Prasinezumab这种单克隆抗体在早期帕金森病中的潜在的治疗作用，尤其是在PASADENA第二阶段临床试验中对于快速进展的病例显示出对运动症状进展有一定的减缓效果。Prasinezumab的研究和应用尝试通过靶向聚集的α-突触核蛋白(α-synuclein)来干预疾病的进展，这是帕金森病病理过程中的关键蛋白。α-突触核蛋白在帕金森病患者大脑中异常聚集，并被认为是疾病进展的主要原因之一。Prasinezumab作为一种实验性的治疗性单克隆抗体，目的是与这些异常蛋白结合，从而减缓其在神经元之间的传播。在PASADENA试验中，尽管未能达到主要终点——运动障碍社会统一帕金森病评分量表(Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS)总分的变化，但在处理运动迹象的第三部分评分中，使用Prasinezumab的个体表现出比安慰剂组更缓慢的进展。该研究还特别关注了快速进展的亚组，探讨Prasinezumab在这些特定群体中的潜在益处。结果显示，在接受单胺氧化酶B抑制剂(monoamine oxidase B inhibitors, MAO-B)的基线亚群中，Prasinezumab对抑制症状恶化的效果更为明显。这种效果的差异性可能与α-突触核蛋白聚集的速度和程度有关，暗示在快速进展的PD亚型中，干预聚集的α-突触核蛋白可能更有效。
Highlights
Prasinezumab作为潜在的治疗手段(Disease-Modifying Therapy)该研究中，Prasinezumab是一种针对帕金森病(Parkinson's Disease, PD)病理过程中关键蛋白α-突触核蛋白(α-synuclein)的单克隆抗体。通过靶向这种在PD中异常聚集的蛋白，Prasinezumab展现出潜在的减缓疾病进展的能力。尽管主要临床终点未达成，Prasinezumab处理的个体在某些亚组中显示出较安慰剂组更慢的运动症状进展。
专注于快速进展患者的显著效果在快速进展的帕金森病患者中，Prasinezumab表现出更为显著的治疗效果。特别是在使用单胺氧化酶B抑制剂(Monoamine Oxidase B inhibitors, MAO-B)的患者群体中，该药物在运动障碍社会统一帕金森病评分量表第三部分(Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III, MDS-UPDRS Part III)显示出更低的症状进展速度。
探索性分析的启示虽然这些结果来源于探索性分析，并需要进一步通过随机临床试验进行验证，但它们为Prasinezumab在治疗早期帕金森病提供了新的见解。这些发现强调了在特定的快速进展亚组中进行治疗的潜在重要性，可能有助于未来的治疗策略更为精准地定位和干预。
Strategies
研究设计(Study Design)该研究是多中心、随机、安慰剂对照的第二阶段临床试验，目的是评估Prasinezumab在早期帕金森病患者中的安全性、耐受性和潜在的疾病改变效果。研究被设计为双盲，参与者随机分配到接受Prasinezumab不同剂量或安慰剂的组别。
选择标准(Eligibility Criteria)入选的患者需要满足特定的诊断标准，包括：特征性的帕金森病临床症状（如静止性震颤、肌肉僵硬和运动迟缓），年龄在40至80岁之间，并通过多巴胺运输体单光子发射计算机断层扫描(Dopamine Transporter Single Photon Emission Computed Tomography, DaT-SPECT)证实与帕金森病相符的大脑多巴胺水平。
干预和分组(Intervention and Grouping)参与者被随机分到三个治疗组，分别是高剂量Prasinezumab、低剂量Prasinezumab和安慰剂组。所有患者每4周接受一次静脉注射，持续52周。分组时考虑了性别、年龄(<60 vs ≥60)以及是否在基线时使用单胺氧化酶B抑制剂(Monoamine Oxidase B Inhibitors, MAO-B)。
临床评估工具(Clinical Assessment Tools)主要的评估工具是运动障碍社会统一帕金森病评分量表(Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS)，尤其关注其中的第三部分，这部分涉及评估病人的运动能力。该量表被用于测定基线时的症状严重度以及随访期间的变化。
分析策略(Analysis Strategy)该研究采用两种分析策略来处理数据。第一种是假设策略(Hypothetical Strategy)，假设在整个研究期间没有使用任何症状改善治疗。第二种是治疗政策策略(Treatment Policy Strategy)，分析中包含所有数据，不论是否开始或改变症状改善治疗。这两种策略都通过使用混合模型重复测量(Mixed Models for Repeated Measures)进行统计分析，从而评估Prasinezumab与安慰剂之间的差异。
亚组分析(Subgroup Analysis)研究还进行了亚组分析，评估在不同的患者亚群中Prasinezumab的效果。这些亚群基于临床前的假设预先定义，包括疾病的不同进展阶段、是否使用MAO-B抑制剂等因素。
Behind the Scenes
Prasinezumab在快速进展的帕金森病患者亚组中显示出积极效果在PASADENA第二阶段研究中，尽管未达到使用运动障碍社团统一帕金森病评分量表（Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS）的主要终点，但亚组分析表明Prasinezumab在减缓快速进展患者的运动症状上显示出有益效果，特别是在基线时就使用单胺氧化酶B抑制剂（Monoamine Oxidase B inhibitors, MAO-B）的患者中。
亚组分析特别指出，Prasinezumab在被分类为快速进展的亚组中，更显著地减缓了运动症状的进展。这包括那些在研究开始时就使用MAO-B抑制剂的患者。对于这些患者，治疗显示出与安慰剂相比，在MDS-UPDRS 第三部分的运动症状进展上有39.0%的相对减少，表明在一年的期间内明显缓解了疾病进展。分析显示，从基线到第52周，Prasinezumab组在MDS-UPDRS第三部分的平均变化得分为-2.66点，而未使用治疗的亚组为-0.87点。这一显著差异强调了Prasinezumab在已经使用MAO-B抑制剂的患者中的潜在有效性，暗示可能的协同作用或由于该亚组中运动症状较为严重而呈现出更明显的反应。
潜在的局限性
事后解释性分析（Post Hoc Exploratory Analysis）PASADENA研究中的亚组分析是事后解释性的，这意味着这些分析并非研究开始前预定义的主要研究目标。因此，这些发现可能受到数据挖掘偏差（data dredging bias）的影响，其结果可能具有偶然性，需要在随机对照试验中进行进一步验证。
样本大小（Sample Size）虽然研究涉及316名早期帕金森病患者，但在特定亚组中的样本量可能较小，尤其是分析那些特定如使用MAO-B抑制剂的患者。小样本大小限制了统计力（statistical power），可能无法准确检测到Prasinezumab的效果。
多重比较未校正（Lack of Correction for Multiple Comparisons）由于进行了多个亚组的比较而未进行统计学上的多重比较校正，因此有可能出现假阳性结果。这种统计上的疏忽可能导致结果解释上的误导。
治疗期限的局限性（Duration of Treatment）该研究的治疗期限为一年，对于慢性进展疾病如帕金森病来说，这可能不足以充分观察到药物的长期疾病修饰效应（disease-modifying effects）。长期效果和潜在的延迟效应（delayed effects）可能未能在此研究中被捕捉。
治疗初始的药物使用限制（Restrictions on Initial Medication Use）在研究开始时，除MAO-B抑制剂外，其他常用的帕金森病症状性药物（如左旋多巴和多巴胺激动剂）的使用被限制。这可能影响了研究的外推性（generalizability），即研究结果可能不适用于那些需要这些药物维持日常功能的患者。
没有量化的生物标志物（Lack of Quantitative Biomarkers）该研究未能使用量化的生物标志物来跟踪α-突触核蛋白（α-synuclein）在大脑中的变化。缺乏直接测量药物作用机制的生物标志物，限制了对其疾病修饰作用机理的深入理解。
患者和干预措施的选择（Selection of Patients and Interventions）由于选择了特定类型的早期帕金森病患者（例如，具体基于Hoehn and Yahr分期的分组），并对干预措施进行了限制（如稳定剂量的MAO-B抑制剂），研究结果可能不适用于更广泛或不同特征的帕金森病患者群体。
潜在的研究方向针对疾病亚型的研究Prasinezumab可能在早期帕金森病快速进展的亚群中特别有效地减缓运动进展。未来的研究可继续在更大和更多样化的患者亚群中探索和验证这些发现。根据疾病进展速度、运动表型和其他生物标志物（如基线时使用的单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂）来识别患者亚组，可以增强治疗策略的精确性。
纵向研究与剂量优化鉴于各种试验和终点的混合结果，超过一年的长期研究可以提供对Prasinezumab及类似疗法的有效性和安全性更深入的见解。此外，优化剂量策略以最大限度地提高效果并最小化副作用仍是持续研究的关键领域。
生物标志物开发该研究强调需要验证的生物标志物，这些标志物可以可靠地测量体内的病理性α-突触核蛋白。开发此类生物标志物将显著推进更准确地诊断PD、监测疾病进展和治疗反应的能力。这可以促进更早的干预和更量身定制的治疗方法。
协同疗法探索Prasinezumab与其他症状治疗（如MAO-B抑制剂）的潜在协同效应可能具有前景。了解不同治疗剂之间的相互作用及其对疾病进展的集体影响，可以导致PD更有效的组合治疗方法。
机制性研究需要进一步的机制性研究来探讨α-突触核蛋白病理和其对神经元健康的影响。研究α-突触核蛋白聚集如何影响神经元功能以及其清除可能如何恢复神经元健康，可以为疾病过程和治疗机制提供关键见解。
比较试验比较不同针对α-突触核蛋白的单克隆抗体的研究可以阐明它们的作用机制、有效性和安全性差异。这类研究有助于根据个别患者的独特疾病特征和反应模式，量身定制具体治疗方法。
原文链接
Pagano G, Taylor KI, Anzures Cabrera J, Simuni T, Marek K, Postuma RB, Pavese N, Stocchi F, Brockmann K, Svoboda H, Trundell D, Monnet A, Doody R, Fontoura P, Kerchner GA, Brundin P, Nikolcheva T, Bonni A; PASADENA Investigators; Prasinezumab Study Group. Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson's disease. Nat Med. 2024 Apr 15. doi: 10.1038/s41591-024-02886-y. Epub ahead of print. PMID: 38622249.
https://www.nature.com/articles/s41591-024-02886-y
责编|探索君
排版|探索君
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