引言
惡性良性腫瘤特異性T細胞在抗惡性良性腫瘤免疫中起着至關重要的作用，是癌症免疫治療的靶點。然而，這些細胞在惡性良性腫瘤微環境(TME)中數量稀少且功能耗竭，導緻大多數癌症患者的免疫治療無效。相比之下，新出現的證據表明惡性良性腫瘤無關的旁觀者T細胞(TBYS)豐富，并在TME中保持功能記憶特性。
2024年4月12日，陸軍軍醫大學葉麗林、中國農業大學張國中、北京大學白凡及南京大學李顔共同通訊在Nature Cancer 線上發表題為“An oncolytic virus delivering tumor-irrelevant bystander T cell epitopes induces anti-tumor immunity and potentiates cancer immunotherapy”的研究論文，該研究設計了編碼TBYS表位(OV- byte)的溶瘤病毒(OV)，将惡性良性腫瘤細胞的抗原特異性轉移到預先存在的TBYS細胞上，進而在多個臨床前模型中實作了有效的惡性良性腫瘤抑制。
在機制上，OV-BYTE誘導惡性良性腫瘤抗原的表位擴散，以引發更多樣化的惡性良性腫瘤特異性T細胞反應。值得注意的是，針對人類嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)特異性T細胞記憶的OV-BYTE政策在人類惡性良性腫瘤細胞來源的異種移植模型中有效抑制了惡性良性腫瘤進展，為改善具有SARS-CoV-2感染史或冠狀病毒病2019 (COVID-19)疫苗接種史的大量人群的癌症免疫治療提供了重要見解。
在急性感染或接種疫苗後，記憶T (TMEM)細胞形成并提供長期保護以抵抗同源病原體。相比之下，T細胞的功能衰竭在許多慢性感染和癌症中已經得到了很好的表征。特異性識别惡性良性腫瘤抗原的惡性良性腫瘤浸潤性CD8+ T細胞表現出典型的衰竭相關表型，包括效應功能、增殖能力和記憶潛力的逐漸喪失，同時具有一組抑制性免疫檢查點受體(例如PD-1、CTLA-4和TIM-3)的升高和持續表達。針對這些抑制性免疫檢查點受體的阻斷抗體，稱為免疫檢查點阻斷(ICB)，可以使TME中耗盡的CD8+ T (TEX)細胞重新煥發活力，進而使TME中的CD8+ T (TEX)細胞恢複活力，為ICB臨床療效奠定基礎。盡管針對PD-1程式性細胞死亡配體1 (PD-L1)互相作用的ICB療法在一部分癌症患者中有持久的緩解，但在某些癌症類型中，總體緩解率仍然适度，甚至是惰性的，這可能部分解釋為ICB療法并沒有從根本上改變TEX細胞中耗盡遺傳的表觀遺傳程式，也沒有重新程式設計這些細胞分化為TMEM細胞。越來越多的證據表明，惡性良性腫瘤衍生抗原的特異性識别僅限于一小部分惡性良性腫瘤浸潤T細胞，而絕大多數惡性良性腫瘤浸潤T細胞識别惡性良性腫瘤無關抗原，特别是常見的病毒抗原，是以被定義為“TBYS細胞”。據報道，惡性良性腫瘤浸潤的TBYS細胞表現出tmem相關表型;然而，它們的詳細分化狀态并沒有很好地表征。特别是，CD8+ TBYS細胞和CD4+細胞在TME中是否具有相似的記憶特征尚不清楚。此外，由于TME中TBYS細胞的數量和功能遠遠超過惡性良性腫瘤特異性的TEX細胞，如果原位TBYS細胞能夠被重新利用來消除惡性良性腫瘤細胞，将具有很大的治療價值。
OV-BYTE治療的抗惡性良性腫瘤作用歸因于病毒特異性CD8+和CD4+ TBYS細胞（Credit: Nature Cancer）
OV是一種高度通用的平台，可以将各種有效載荷送入惡性良性腫瘤細胞。許多具有強緻瘤性的DNA或RNA病毒已被提出作為OV免疫治療的載體，如單純疱疹病毒(HSV)、腺病毒和新城疫病毒(NDV)。到目前為止，OV免疫療法已經在大約100個臨床試驗中進行了研究，其中編碼粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(稱為T-VEC)的改良HSV已被FDA準許，另一種三突變HSV(稱為G47Δ)已被準許用于治療複發性膠質母細胞瘤。目前尚不清楚OV是否可以被利用來驅動惡性良性腫瘤細胞呈遞TBYS細胞特異性抗原，進而導緻惡性良性腫瘤細胞被TME中具有功能記憶特性的TBYS細胞根除。總之，該研究發現OV-BYTE療法将功能性TBYS細胞的細胞毒性重定向到惡性良性腫瘤細胞，以改善惡性良性腫瘤控制，并與PD-L1 ICB具有協同作用。是以，OV-BYTE與PD-1和/或PD-L1 ICB的聯合可能會擴大癌症免疫治療的工具包。
原文連結https://www.nature.com/articles/s43018-024-00760-x
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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