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DESTINY-Lung05研究結果釋出，為T-DXd應用于中國HER2突變NSCLC增加有力循證證據。
2024年4月5日至10日，美國癌症研究協會年會（AACR）在美國聖地亞哥成功舉辦。本次大會彙集衆多肺癌領域的前沿研究成果，徳曲妥珠單抗（T-DXd）作為肺癌領域首個獲批的ADC藥物，其研究進展備受關注。本次大會公布T-DXd在中國HER2突變NSCLC人群中開展的DESTINY-Lung05（DL05）研究資料，研究結果顯示獨立中心評審（ICR）評估的客觀緩解率（ORR）為58.3%，12個月的PFS率為55.1%，并且安全性良好[1]。這一研究結果進一步驗證了T-DXd在HER2突變NSCLC中的獲益，并為其在中國人群中的應用提供了新的證據。值此契機，醫學界惡性良性腫瘤頻道特邀主要研究者程穎教授深入解讀該研究結果，以啟迪臨床實踐。
研究解讀
■ 研究背景
在中國尚未有治療方法獲批用于HER2突變晚期NSCLC患者。DESTINY-Lung 02（DL02）研究證明T-DXd對經治HER2突變晚期NSCLC患者表現出良好的療效獲益及可控的安全性。但DL02研究并未納入中國患者。本次AACR大會上，将報告T-DXd單藥在中國HER2突變轉移性晚期NSCLC患者中的療效及安全性。
■ 研究設計
DESTINY-Lung05研究是一項開放标簽、單臂的II期臨床試驗，旨在評估T-DXd 5.4mg/kg在≥1線抗惡性良性腫瘤治療期間或之後疾病進展的HER2突變轉移性NSCLC中國患者的療效和安全性。研究主要終點為獨立中心評審（ICR）确定的ORR；次要終點為研究者評估（INV）的ORR，ICR和INV确認的緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS），以及安全性。
圖1. DESTINY-Lung05研究設計
■ 研究結果
患者基線情況
研究共納入72名HER2突變NSCLC患者，其中患者中位年齡為47歲；有58.3%的患者既往接受過≥2線治療；有93.1%的患者既往接受過細胞毒性化療，90.3%的患者既往接受過含鉑化療，68.1%的患者接受過免疫治療，68.1%的患者接受過抗血管生成藥物治療。
圖2. DL05研究中患者的基線狀況
療效結果
在資料截止時（2023年9月23日），研究的中位随訪時間為9.8個月，經ICR和INV确定的ORR均為58.3%（95%CI 46.1-69.8），其中有1例患者獲得完全緩解（CR），41例患者獲得部分緩解（PR）；ICR确認的DCR為91.7%（(95%CI 82.7-96.9），12個月的PFS率為55.1%；INV确定的DCR為93.1%（(95%CI 84.5-97.7），mPFS為10.8個月。
圖3. 目标病竈大小與基線相比的變化
圖4. DL05研究的PFS分析
安全性資料
≥3級的不良反應發生率為51.4%，最常見的≥3級的不良反應為中性粒細胞減少、血小闆減少和白細胞減少；其中有7例患者（9.7%）發生與藥物相關的間質性肺病/非感染性肺炎，安全性可管可控。
圖5. DL05研究的安全性結果
■ 研究結論
DL05研究顯示T-DXd對中國HER2突變轉移性NSCLC患者具有良好療效和可控的安全性，結果與DL02一緻，支援T-DXd在中國HER2突變晚期NSCLC人群中使用，對中國患者的治療極具指導意義。
專家點評
晚期NSCLC後線治療仍存困境，亟待探索新型治療方案
HER2突變NSCLC約占總體NSCLC的2%-4%[2]，并且在亞洲人群中，HER2突變發病率高于歐洲和美洲人群（1.4%-6.7% vs 1%-3%）[3]，大陸HER2突變NSCLC的發生率為4.3%[4]。HER2是惡性良性腫瘤治療的關鍵生物标記物，目前抗HER2靶向治療在NSCLC中的應用探索主要集中于單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物等，但針對HER2突變晚期經治NSCLC患者，其ORR不足30%，mPFS不足6.9個月[5]，整體生存獲益仍有待進一步提升。既往由于缺乏有效的選擇性靶向藥物，HER2突變NSCLC主要參考驅動基因陰性患者的治療模式，但患者在标準治療進展後，仍以化療為主，其療效及安全性并不理想，亟待探索新型治療政策。
T-DXd突破HER2突變NSCLC診療困境，或為中國HER2突變NSCLC樹立治療新标準
近年來，新型ADC藥物的問世，改寫了HER2突變NSCLC的治療格局。DL01和DL02研究證明了T-DXd在經治HER2突變晚期NSCLC中的出色表現[6,7]。基于DL01和DL02研究結果，T-DXd在美國、歐盟和日本獲批用于HER2突變晚期NSCLC≥2線治療。本次DL05研究表明，經ICR确認的ORR達58.3%，DCR為91.7%，12個月的PFS率為55.1%，且安全性可控[1]。研究結果再次驗證了T-DXd在HER2突變NSCLC中的治療獲益，為其在中國人群中的應用提供堅實依據。
T-DXd在HER2突變晚期NSCLC中的優異表現得益于創新的結構設計和獨特的作用機制。T-DXd具有高活性的拓撲異構酶I抑制劑載藥、穩定的惡性良性腫瘤細胞内特異性裂解的四肽連接配接子、高達8的DAR以及強效旁觀者效應的獨特優勢。從作用機制上看，與抗HER2單克隆抗體或HER2 TKI不同，T-DXd在HER2介導的内吞作用下進入具有HER2突變的惡性良性腫瘤細胞内部，随後經溶酶體蛋白酶的特異性識别和降解，釋放出高活性載藥殺傷惡性良性腫瘤，并且高的DAR和旁觀者效應有助于增強T-DXd對惡性良性腫瘤細胞的殺傷作用[8,9]。不僅如此，HER2突變可能通過形成HER2同源二聚體或異源二聚體使得ADC藥物的内化增強，進而有效提高ADC藥物的抗惡性良性腫瘤活性[10]。
T-DXd不斷積累循證證據，豐富HER2突變NSCLC治療決策
T-DXd是HER2突變NSCLC治療史上的重要突破，成功開啟了肺癌領域抗HER2治療的新征程。T-DXd也正在向一線進發，III期DESTINY-Lung04研究旨在評估T-DXd vs 帕博利珠單抗+化療一線治療攜帶HER2突變的局部晚期或晚期NSCLC患者的療效和安全性，該研究的中國中心正在進行中。該研究将與DL05研究結果共同為T-DXd應用于中國提供重要循證支援。不僅如此，ADC藥物聯合免疫治療也展現出廣闊前景，一項I期臨床試驗旨在評估T-DXd+帕博利珠單抗在HER2過表達及HER2突變NSCLC患者隊列中的療效和安全性，聯合方案的探索将為HER2過表達NSCLC提供新的治療思路。
總之，T-DXd開創了HER2突變NSCLC治療的新局面，本次DL05研究再添新證，為中國HER2突變NSCLC患者提供了标準治療的機會，期待其早日在中國獲批上市，進一步豐富臨床治療決策，為更多HER2突變NSCLC患者帶來福音。
專家簡介
程穎 教授
- 一級教授，博士研究所學生導師，博士後工作站導師
- 享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家
- 吉林省癌症中心主任
- 吉林省肺癌診療中心主任
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO) 副理事長
- 國際肺癌聯盟（IASLC）罕見惡性良性腫瘤專委會委員
- CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員
- CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
- 中國抗癌協會肺癌專業委員會候任主任委員
- CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員
- CSCO惡性良性腫瘤大資料專家委員會副主任委員
- 中華醫學會惡性良性腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤多學科診療專委會副主任委員
- 國家衛生、計生委常見惡性良性腫瘤規範化診療專家組成員
- 吉林省醫師協會惡性良性腫瘤醫師分會主任委員
- 吉林省醫學會惡性良性腫瘤專業委員會主任委員
- 2023年臨床醫學領域“全球高被引科學家”
參考文獻：
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