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DESTINY-Lung05研究结果发布，为T-DXd应用于中国HER2突变NSCLC增加有力循证证据。
2024年4月5日至10日，美国癌症研究协会年会（AACR）在美国圣地亚哥成功举办。本次大会汇集众多肺癌领域的前沿研究成果，徳曲妥珠单抗（T-DXd）作为肺癌领域首个获批的ADC药物，其研究进展备受关注。本次大会公布T-DXd在中国HER2突变NSCLC人群中开展的DESTINY-Lung05（DL05）研究数据，研究结果显示独立中心评审（ICR）评估的客观缓解率（ORR）为58.3%，12个月的PFS率为55.1%，并且安全性良好[1]。这一研究结果进一步验证了T-DXd在HER2突变NSCLC中的获益，并为其在中国人群中的应用提供了新的证据。值此契机，医学界肿瘤频道特邀主要研究者程颖教授深入解读该研究结果，以启迪临床实践。
研究解读
■ 研究背景
在中国尚未有治疗方法获批用于HER2突变晚期NSCLC患者。DESTINY-Lung 02（DL02）研究证实T-DXd对经治HER2突变晚期NSCLC患者表现出良好的疗效获益及可控的安全性。但DL02研究并未纳入中国患者。本次AACR大会上，将报告T-DXd单药在中国HER2突变转移性晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。
■ 研究设计
DESTINY-Lung05研究是一项开放标签、单臂的II期临床试验，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在≥1线抗肿瘤治疗期间或之后疾病进展的HER2突变转移性NSCLC中国患者的疗效和安全性。研究主要终点为独立中心评审（ICR）确定的ORR；次要终点为研究者评估（INV）的ORR，ICR和INV确认的缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），以及安全性。
图1. DESTINY-Lung05研究设计
■ 研究结果
患者基线情况
研究共纳入72名HER2突变NSCLC患者，其中患者中位年龄为47岁；有58.3%的患者既往接受过≥2线治疗；有93.1%的患者既往接受过细胞毒性化疗，90.3%的患者既往接受过含铂化疗，68.1%的患者接受过免疫治疗，68.1%的患者接受过抗血管生成药物治疗。
图2. DL05研究中患者的基线状况
疗效结果
在数据截止时（2023年9月23日），研究的中位随访时间为9.8个月，经ICR和INV确定的ORR均为58.3%（95%CI 46.1-69.8），其中有1例患者获得完全缓解（CR），41例患者获得部分缓解（PR）；ICR确认的DCR为91.7%（(95%CI 82.7-96.9），12个月的PFS率为55.1%；INV确定的DCR为93.1%（(95%CI 84.5-97.7），mPFS为10.8个月。
图3. 目标病灶大小与基线相比的变化
图4. DL05研究的PFS分析
安全性数据
≥3级的不良反应发生率为51.4%，最常见的≥3级的不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少；其中有7例患者（9.7%）发生与药物相关的间质性肺病/非感染性肺炎，安全性可管可控。
图5. DL05研究的安全性结果
■ 研究结论
DL05研究显示T-DXd对中国HER2突变转移性NSCLC患者具有良好疗效和可控的安全性，结果与DL02一致，支持T-DXd在中国HER2突变晚期NSCLC人群中使用，对中国患者的治疗极具指导意义。
专家点评
晚期NSCLC后线治疗仍存困境，亟待探索新型治疗方案
HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[2]，并且在亚洲人群中，HER2突变发病率高于欧洲和美洲人群（1.4%-6.7% vs 1%-3%）[3]，大陆HER2突变NSCLC的发生率为4.3%[4]。HER2是肿瘤治疗的关键生物标记物，目前抗HER2靶向治疗在NSCLC中的应用探索主要集中于单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物等，但针对HER2突变晚期经治NSCLC患者，其ORR不足30%，mPFS不足6.9个月[5]，整体生存获益仍有待进一步提升。既往由于缺乏有效的选择性靶向药物，HER2突变NSCLC主要参考驱动基因阴性患者的治疗模式，但患者在标准治疗进展后，仍以化疗为主，其疗效及安全性并不理想，亟待探索新型治疗策略。
T-DXd突破HER2突变NSCLC诊疗困境，或为中国HER2突变NSCLC树立治疗新标准
近年来，新型ADC药物的问世，改写了HER2突变NSCLC的治疗格局。DL01和DL02研究证实了T-DXd在经治HER2突变晚期NSCLC中的出色表现[6,7]。基于DL01和DL02研究结果，T-DXd在美国、欧盟和日本获批用于HER2突变晚期NSCLC≥2线治疗。本次DL05研究表明，经ICR确认的ORR达58.3%，DCR为91.7%，12个月的PFS率为55.1%，且安全性可控[1]。研究结果再次验证了T-DXd在HER2突变NSCLC中的治疗获益，为其在中国人群中的应用提供坚实依据。
T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中的优异表现得益于创新的结构设计和独特的作用机制。T-DXd具有高活性的拓扑异构酶I抑制剂载药、稳定的肿瘤细胞内特异性裂解的四肽连接子、高达8的DAR以及强效旁观者效应的独特优势。从作用机制上看，与抗HER2单克隆抗体或HER2 TKI不同，T-DXd在HER2介导的内吞作用下进入具有HER2突变的肿瘤细胞内部，随后经溶酶体蛋白酶的特异性识别和降解，释放出高活性载药杀伤肿瘤，并且高的DAR和旁观者效应有助于增强T-DXd对肿瘤细胞的杀伤作用[8,9]。不仅如此，HER2突变可能通过形成HER2同源二聚体或异源二聚体使得ADC药物的内化增强，从而有效提高ADC药物的抗肿瘤活性[10]。
T-DXd不断积累循证证据，丰富HER2突变NSCLC治疗决策
T-DXd是HER2突变NSCLC治疗史上的重要突破，成功开启了肺癌领域抗HER2治疗的新征程。T-DXd也正在向一线进发，III期DESTINY-Lung04研究旨在评估T-DXd vs 帕博利珠单抗+化疗一线治疗携带HER2突变的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，该研究的中国中心正在进行中。该研究将与DL05研究结果共同为T-DXd应用于中国提供重要循证支持。不仅如此，ADC药物联合免疫治疗也展现出广阔前景，一项I期临床试验旨在评估T-DXd+帕博利珠单抗在HER2过表达及HER2突变NSCLC患者队列中的疗效和安全性，联合方案的探索将为HER2过表达NSCLC提供新的治疗思路。
总之，T-DXd开创了HER2突变NSCLC治疗的新局面，本次DL05研究再添新证，为中国HER2突变NSCLC患者提供了标准治疗的机会，期待其早日在中国获批上市，进一步丰富临床治疗决策，为更多HER2突变NSCLC患者带来福音。
专家简介
程颖 教授
- 一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师
- 享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
- 吉林省癌症中心主任
- 吉林省肺癌诊疗中心主任
- 中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
- 国际肺癌联盟（IASLC）罕见肿瘤专委会委员
- CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
- CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
- 中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
- CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
- CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
- 中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
- 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
- 国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
- 吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
- 吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
- 2023年临床医学领域“全球高被引科学家”
参考文献：
[1]A phase 1/2a, multicenter, open-label, first-in-human study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, and preliminary antitumor activity of DB-1311 (a B7-H3-targeting ADC) in patients with advanced/metastatic solid tumors. AACR Abstract CT165/16
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[4]Wen S, Dai L, Wang L, et al. Genomic Signature of Driver Genes Identified by Target Next-Generation Sequencing in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer. Oncologist. 2019;24(11):e1070-e1081.
[5]Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.
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