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時隔7年，歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）指南委員會再度更新《膽道惡性惡性良性腫瘤（BTC）：ESMO診斷、治療和随訪臨床實踐指南》[1]，發表于Annals of Oncology。該指南基于現有證據及多學科專家意見，内容覆寫臨床和病理診斷、分期和風險評估、治療和随訪。本文将聚焦BTC的臨床、病理學和分子生物學診斷，以飨讀者。
一、臨床診斷
由于各亞型的BTC均有特定的臨床及分子特征，需進行個體化的檢查和對并發症，包括膽道梗阻的評估，故而明确BTC[肝内膽管癌（iCCA）、膽道癌（pCCA）、肝内（dCCA）或遠端膽管癌（GBC）]的解剖位置尤為重要。應根據ICD11标準對膽道惡性良性腫瘤進行分類。下表已詳細列出首診時推薦檢查項目，可供參考。
表1 BTC診斷及分期的推薦檢查項目
ERCP，内窺鏡逆行胰膽管造影術；PTC，經皮肝穿刺膽管造影術；NGS，下一代測序；EUS，超聲内鏡；pCCA，肝門部膽道癌；dCCA，遠端膽管癌；GBC，膽囊癌；MRCP，磁共振胰膽管造影；MRI，磁共振成像；CT，計算機斷層掃描；PET，正電子發射斷層掃描。
應通過血液檢查評估肝功能，并評估是否存在與潛在肝髒或膽道發炎或損傷相關的疾病，包括HBV和HCV感染，非酒精性肝病（非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎）或自身免疫性疾病如發炎性腸病、PSC或原發性膽汁性膽管炎的危險因素。對于所有BTC，均需要進行胸部、腹部和盆腔的橫斷面成像以及肝髒的多期成像，以評估原發疾病的範圍和轉移情況。
二、病理學診斷
在進行任何非手術治療前，都應通過穿刺活檢來進行病理診斷。對于可接受根治性手術的局部惡性良性腫瘤患者，可通過手術獲得病理診斷。對于非惡性良性腫瘤性肝組織，也應進行潛在肝病評估。對于因p/dCCA導緻膽道梗阻且無導管外轉移的患者，PTC或ERCP引導下活檢優于膽道細胞刷檢，應盡可能進行以確定有足量組織用于病理診斷和分子分析。EUS引導下細針穿刺或活檢（FNA或FNB）可用于擷取區域淋巴結（如腫大）或原發惡性良性腫瘤的活檢組織，視乎其位置；如果PTC或ERCP引導下活檢結果為陰性或不确定，則可考慮進行EUS引導下細針穿刺或活檢。已有惡性良性腫瘤沿FNA針道播散的病例報道，但具體風險水準尚未明确（雖然似乎較低）。是以，對于潛在可切除惡性良性腫瘤患者，通過包括EUS在内的任何經腹腔途徑進行的原發惡性良性腫瘤活檢，應在多學科團隊決策後推進。
三、分子生物學診斷
CCA，尤其是表現為小導管組織學的iCCA，因可治療靶點較多而建議對适合全身治療的晚期患者進行分子特征分析。與單基因檢測相比，以下一代測序（NGS）對多個基因進行平行測序更優。NGS可在福爾馬林固定和石蠟包埋的惡性良性腫瘤組織上進行，适用于組織活檢。如沒有足量惡性良性腫瘤組織進行NGS，也可考慮使用無細胞循環DNA進行液體活檢。
目前，基因檢測組合應包含異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）、人表皮生長因子受體2（HER2/ERBB2）和BRAF各自的編碼DNA區域（靶區）以檢測熱點突變，但藥物靶點和預測性生物标記物的快速發展或需要更為全面的基因檢測組合。在基于組織的檢測中，涉及成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）和神經營養酪氨酸受體激酶（NTRK）基因的基因融合最好能在RNA水準上進行檢測。理想情況下，這種方法應與平行DNA檢測相結合，以識别主要涉及FGFR2第17和18号外顯子的斷點。基于DNA和RNA的NGS檢測最好都采用雜交捕獲或錨定多重PCR技術。
微衛星不穩定性（MSI）狀态可通過免疫組織化學（IHC）檢測來推斷，以評估惡性良性腫瘤組織中DNA錯配修複蛋白MutL同源物1（MLH1）、MutS同源物（MSH）2、MSH6和PMS1同源物2（PMS2）的表達情況。另外，還可使用基于DNA的檢測方法來分析微衛星的組成和長度。首選技術（如NGS、RNA測序、IHC）取決于檢測靶點和可用檢測樣本（如組織或循環惡性良性腫瘤DNA）。強烈建議與分子病理學家或分子惡性良性腫瘤委員會讨論。
血清碳水化合物抗原（CA）19-9是一種非特異性标記物，在BTC和其他胃腸道惡性惡性良性腫瘤患者，以及膽道梗阻等非惡性情況下均可升高。雖不能診斷BTC，但CA19-9水準的明顯升高與預後較差有關，且該标記物還可用于評估治療效果。值得注意的是，普通人群中有10%的人Lewis血型抗原陰性（a-、b-）而無法産生CA19-9，CA19-9不能用于對此類患者的随訪。
四、建議
- BTC應根據ICD11标準進行分類。[III，A]
- 在進行任何非手術治療前，應進行穿刺活檢以行病理診斷和分子特征分析。[III，A]
- 對于無導管外轉移的d/pCCA患者，應行PTC或ERCP引導下活檢以擷取足量組織，用于病理診斷和分子特征分析。[III，A]
- 根據部位不同，可選擇EUS引導下FNA或FNB以擷取腫大的區域淋巴結活檢組織，或在ERCP引導下活檢呈陰性或不确定時，擷取惡性良性腫瘤活檢組織。[II，B]
- 建議對适合全身治療的晚期惡性良性腫瘤患者進行分子分析。[I，A]
- CA19-9升高與較差預後相關，可用于評估對治療的反應。[III，C]
參考文獻：
[1]Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(2):127-140. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.506
審批編号 CN-131478 過期日期 2024-12-31
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