關注風雲之聲
提升思維層次
導讀
中國科大團隊的工作在蛋白質設計這一前沿科技領域實作了關鍵核心技術的原始創新，為工業酶、生物材料、生物醫藥蛋白等功能蛋白的設計奠定了堅實的基礎。
視訊連結：
西瓜視訊：
https://www.ixigua.com/7078491028478820902
本視訊釋出于2022年3月25日，播放量已達6萬
精彩呈現：
在這三篇論文中，我覺得最優先需要向公衆介紹的是蛋白質設計的這篇，因為它屬于“關鍵核心技術的原始創新”。此文的作者是科大生命科學與醫學部劉海燕教授和陳泉副教授等人，标題是《用于蛋白質設計的以骨架為中心的神經網絡能量函數》（A backbone-centred energy function of neural networks for protein design）。聽這個标題是不是莫名其妙？科大首頁上的新聞标題就容易了解多了：《中國科大建立新的蛋白質從頭設計方法》（http://news.ustc.edu.cn/info/1055/78363.htm）。
上過高中的人，都知道蛋白質是生命的基礎，蛋白質是由氨基酸組成的，蛋白質中的氨基酸總共有20種。給定一個氨基酸序列，如何确定它的空間結構，然後如何确定它的功能？這是正向的問題，即蛋白質結構預測。也可以反過來問：我們希望實作某種功能，希望得到某種空間結構，請問什麼樣的氨基酸序列會産生這樣的結構？這是逆向的問題，即蛋白質設計。
對實用來說，顯然蛋白質設計比結構預測更加有用，同時也更加困難。比如說一個蛋白質有100個氨基酸，每一個位置有20種可能，總的序列數就是20的100次方，這是個天文數字。你怎麼知道這20的100次方個氨基酸序列中，哪一個能實作某種功能？挨個窮舉等到太陽爆炸都窮舉不完，必須尋找快速的算法。
我的朋友、二氧化碳合成澱粉的第一作者、中國科學院天津工業生物技術研究所副研究員蔡韬博士，就對蛋白質設計充滿期待。因為他們的工作依賴于尋找合适的酶催化劑，酶就是蛋白質。如果能快速設計出能催化某種反應的酶，他們就可以進一步提高二氧化碳合成澱粉的效率，或者創造更多的奇迹。
蔡韬跟我說過，希望量子計算機能幫他們實作這個目标。我告訴他，量子計算機還遠沒有實用呢。現在好消息來了，在量子計算機實用之前，劉海燕等人的方法就有望把蛋白質設計推進一大步！
世界上為什麼會存在可設計的骨架結構？可以想到，這是因為決定它的互相作用是與側鍊無關的或者對側鍊不敏感的。這就提示我們，可以構造出這樣的能量函數，它完全由骨架結構決定，而與側鍊無關。具體的實作方法，是神經網絡。現在大家明白，《用于蛋白質設計的以骨架為中心的神經網絡能量函數》這個标題是啥意思了吧？
劉海燕等人提出的能量函數叫做SCUBA，它是Side Chain-Unknown Backbone Arrangement的縮寫，即“側鍊未知的骨架安排”。他們還提出過一個模型叫ABACUS，這個詞是“算盤”的意思，但在這裡是A Backbone Based Amino Acid Usage Survey的縮寫，即“一種基于骨架的氨基酸使用調查”。
SCUBA是在不限骨架的情況下，找出哪些骨架可設計。ABACUS是在給定骨架的情況下，找出哪些氨基酸序列對應這個骨架。兩者結合起來，就構成了一條全新的蛋白質從頭設計路線。
這條路線有什麼好處？跟傳統的做法對比一下就知道了。傳統的做法叫做RosettaDesign，它是由美國北卡羅來納大學教堂山分校的科學家設計的一種方法。回顧一下，天然蛋白質都是可設計的，但反之則不然。他們的思路就是盡量利用天然蛋白質的資訊，把天然蛋白質結構作為模闆拼接起來。這樣相當于隻在淺水區遊泳，安全是能保證了，但有大量的地方到不了。
劉海燕等人到達了深水區。他們從頭設計了9種蛋白質，測量了它們的高分辨晶體結構，确認它們的實際結構與設計模型一緻。最妙的是，其中5種蛋白質具有天然蛋白質中尚未觀察到的新型拓撲結構。如果你用傳統方法，你永遠都不會找到這些結構的！
是以《Nature》的審稿人評論：“與現有方法不同，現有方法要麼使用參數方程來描述預定義螺旋結構的空間，要麼基于片段組裝的方法依賴于已知蛋白質片段。SCUBA方法原則上允許人們探索任意主鍊結構，然後填充序列，允許人們設計比自然界中觀察到的更廣泛的蛋白質幾何結構。”新聞報道：中國科大團隊的工作在蛋白質設計這一前沿科技領域實作了關鍵核心技術的原始創新，為工業酶、生物材料、生物醫藥蛋白等功能蛋白的設計奠定了堅實的基礎。大家體會到這些詞的分量了吧！
最後我想說，20多年前我讀博士的時候就見過劉海燕老師，當時他的頭發已經花白了。在最新的團隊照片中，他的頭發已經全白了。其實劉老師出生于1969年，今年才53歲而已。從這一頭白發，就能看出他是個多麼用功的人。
我讀博士的時候也見過他們團隊的開創者施蘊渝院士，她是大陸實體學前輩施士元先生的女兒。施士元是居裡夫人為中國培養的唯一的實體學博士，也是“中國的居裡夫人”吳健雄的老師。他們三四十年代時的條件非常艱苦，施蘊渝老師開辟科大的計算結構生物學方向時條件也很有限。幾代人的艱苦奮鬥才能結出碩果：寶劍鋒從磨砺出，梅花香自苦寒來。