▎藥明康德内容團隊編輯
近日，複旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、複旦大學朱棣研究員、複旦大學附屬中山醫院徐泱副教授課題組合作在癌症領域權威期刊Cancer Discovery線上發表論文，為肝細胞癌（HCC）的治療提出了一種聯合用藥的新政策，有望解決對免疫療法耐藥的問題。
這項研究發現，幹擾素α可通過糖代謝重塑惡性良性腫瘤免疫微環境激活免疫應答，與免疫檢查點抑制劑（ICB）聯合使用，可增強肝癌患者的抗惡性良性腫瘤活性。“這是老藥新用，讓免疫療法如虎添翼的新思路。”朱棣研究員表示。
▲老藥新用，如虎添翼（圖檔來源：研究作者提供）
幹擾素α是一類由免疫細胞分泌的内源性調節因子，是以幹擾素α重組蛋白藥物有着天然的安全性，在病毒防治、免疫調節等領域應用極為廣泛。不過，幹擾素α本身作用廣泛、模式多樣，單藥抗惡性良性腫瘤療效欠佳。如何在特定惡性良性腫瘤免疫治療中合理使用幹擾素α，成為極具臨床研究價值的重大科學問題。
複旦大學附屬中山醫院肝外科團隊深耕幹擾素抗肝癌的臨床應用研究。在先前的工作中已經發現，特定患者接受幹擾素治療可顯著提升術後生存率。2022年，樊嘉院士領銜編寫的原發性肝癌診療指南将幹擾素α作為肝細胞癌的輔助治療納入證據等級1。
圖檔來源：123RF
在這項最新研究中，樊嘉院士團隊基于臨床隊列研究發現，針對不可切除的肝癌，聯合幹擾素α與抗PD-1抗體可顯著縮小惡性良性腫瘤體積，并對抑制肝癌肺轉移有明顯效果。
在動物模型中，研究團隊進一步探究了背後的分子機制。對原位移植瘤模型和自發肝癌模型小鼠給予幹擾素α、抗PD-1抗體或兩種藥物聯合治療，結果顯示，聯合治療組能夠極大地幫助免疫健全小鼠抑制肝癌進展。然而，一旦清除小鼠體内細胞毒性T細胞（CD8+ T細胞）後，治療效果完全消失。
運用高通量流式質譜詳細分析不同治療組惡性良性腫瘤微環境中免疫細胞的浸潤情況後，研究人員将目光鎖定在了CD27+CD8+ T細胞。這一特殊T細胞亞群具有強大的免疫效應功能，且在聯合治療組惡性良性腫瘤中浸潤明顯增加。
一系列實驗表明，幹擾素增強惡性良性腫瘤微環境中CD27+CD8+ T細胞浸潤，是通過糾正“惡性良性腫瘤-免疫微環境”之間糖代謝競争失衡發揮作用的。能夠耐受抗PD-1單抗的肝癌細胞展現出極強的糖酵解能力，而幹擾素可選擇性作用于肝癌細胞膜表面的特異性受體抑制FosB轉錄，進而削弱HIF1α信号介導的糖酵解作用，減少肝癌細胞對微環境葡萄糖的攝取與代謝，顯著提高惡性良性腫瘤微環境葡萄糖濃度。其次，高葡萄糖微環境可經mTOR-FOXM1途徑激活CD8+ T細胞中的共刺激分子CD27的轉錄與表達，進而顯著提升CD8+ T細胞的免疫殺傷作用。
令研究者意外的是，CD27+CD8+ T細胞在本身具有出衆殺傷與增殖潛能的同時，也高表達PD-1這一經典“刹車分子”，使得其在幹擾素單藥使用時并不能獲得充分擴增。這也解釋了為什麼幹擾素與免疫檢查點抑制劑可以形成完美關聯，在動物模型與臨床患者中均展現出優異的組合療效。
研究團隊指出：“我們的研究成果将大大拓展免疫檢查點抑制劑的适應群體，為無法手術、藥物治療匮乏的肝癌患者群體帶來新的治療希望，是老藥新用的一次重要臨床實踐。”
複旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、複旦大學朱棣研究員、複旦大學附屬中山醫院徐泱副教授為該文共同通訊作者。複旦大學附屬中山醫院胡部落客治醫師、喻敏成博士、馬曉路技師、孫嘉磊博士、複旦大學藥學院劉成龍為該文共同第一作者。這項工作得到上海嘉會國際醫院朱秀軒教授、德克薩斯大學西南醫學中心張青教授、臨港國家實驗室黃洵研究員和上海實驗動物中心聶豔豔工程師的大力支援。
參考資料：
[1] Bo Hu et al., (2022) Interferon-a potentiates anti-PD-1 efficacy by remodeling glucose metabolism in the hepatocellular carcinoma microenvironment. Cancer Discov candisc.1022.2021.
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