導語：瑞士諾華醫藥集團（Novartis）研發的蘇金單抗是近年來治療牛皮癬的突破性藥物。2015年1月，美國食品藥品監督管理局（FDA）準許蘇金單抗上市，用于治療成人中至重度斑塊型銀屑病。此後，蘇金單抗相繼在瑞士、加拿大、英國、歐盟、日本、香港、新加坡、菲律賓、印度等地獲批上市。III期臨床試驗表明，蘇金單抗可顯著改善皮膚症狀，其療效優于其他兩種暢銷藥物：強生的Stelara和安進的Enbrel。讓我們通過這篇文章走近這一明星藥物。
銀屑病（Psoriasis）俗稱牛皮癬，是一種常見的慢性免疫發炎性疾病，全球發病率為2％～3％，大陸發病率為0.47%～0.59%。其主要症狀表現為皮膚病，根據發病特征不同又可分為斑塊型銀屑病、膿疱型銀屑病、紅皮病型銀屑病、關節病型銀屑病等，其中斑塊型銀屑病在臨床最為常見。不同類型的銀屑病有可能發生于同一患者，因病情頑固而常需終身治療。銀屑病是一種在多基因遺傳背景下，由多種緻病因子刺激機體免疫系統而引起的以T細胞介導為主的自身免疫性皮膚病，其發病機制尚未完全闡明[1]。治療銀屑病的傳統藥物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿維A等，但有部分患者使用上述藥物後效果不佳或者無法耐受不良反應，是以臨床上亟需新型銀屑病治療藥物。
1.銀屑病治療靶點白細胞介素（IL）受體
IL（Interleukin）家族作為銀屑病藥物治療靶點之一，受到了研究者的重視。銀屑病患者的皮損處有大量 T 細胞浸潤和發炎性趨化因子。在趨化因子作用下，外周血T細胞發生定向趨化，局部組織浸潤[2]。
目前全球已上市的治療銀屑病的IL抑制劑有蘇金單抗、優特克單抗、艾克司單抗、布羅達單抗、古塞庫單抗、Tildrakizumab；尚處于臨床試驗階段的有 Risankizumab、Bimekizumab、Mirikizumab、CJM112、COVA322、ABT-122、ALX-0761、CNTO-6785和NI-1401等。大陸尚沒有準許上市的IL抑制劑，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司研發的IL-17A抑制劑SHR-1314目前正處于臨床試驗階段，北京諾華制藥有限公司的蘇金單抗和禮來蘇州制藥有限公司的艾克司單抗也處于臨床試驗階段。
2.IL-17A及其受體拮抗藥
2.1蘇金單抗
司庫奇尤單抗（Secukinumab），俗稱“蘇金單抗”，商品名為可善挺、Cosentyx，是由諾華集團（Novartis）開發的治療銀屑病的IL-17A抑制劑。蘇金單抗是一種高親和性、完全人源化的免疫球蛋白（Ig）G1κ抗體，可選擇性地與IL-17A結合，阻止IL-17A與其受體結合，進而阻止能引起銀屑病的炎性反應。2015年1月，美國FDA準許了蘇金單抗用于治療成人中、重度斑塊型銀屑病，2016 年新增治療銀屑病關節炎的适應證。
兩項為期52周的Ⅲ期安慰劑對照試驗（ERASURE 試驗和 FIXTURE試驗）[3]肯定了蘇金單抗對中、重度斑塊型銀屑病的療效。FIXTURE試驗結果顯示，蘇金單抗（每次300 mg或150 mg，每周1次，連用5周，然後每4周1次）的療效優于依那西普（每次50 mg，每周2次，連用12周，然後每周1次）和安慰劑。12周後，蘇金單抗300 mg組、蘇金單抗150 mg組、依那西普組、安慰劑組患者響應率分别為77％、67％、44％、5％，蘇金單抗300 mg/150 mg 組與後兩組比較，差異均有統計學意義。另有研究證明，蘇金單抗對中、重度斑塊型銀屑病的療效優于優特克單抗，且兩者安全性相似。
2.2艾克司單抗
艾克司單抗是一種人源化抗IL-17A的單克隆Ig G4抗體 ，可選擇性地結合并中和IL-17A，阻斷角質形成細胞産生β-防禦素、細胞因子、抗微生物肽細胞因子及趨化因子，減輕銀屑病皮損程度。2016年美國 FDA 準許艾克司單抗用于治療中、重度斑塊型銀屑病成人患者。
2.3布羅達單抗
布羅達單抗是一種人源化抗IL-17A受體的IgG2單克隆抗體，能結合并阻斷通過IL-17A 受體的信号，有效緩解銀屑病。2017年2月15日美國FDA準許布羅達單抗用于治療中、重度斑塊型銀屑病成人患者，其适應證為可接受全身性治療或光照治療且其他全身性治療無效或失效的患者。
總之，大量荟萃分析表明[4]，蘇金單抗因其有效性及安全性，無論是在同類型IL-17A藥物還是其他治療銀屑病類型藥物中都脫穎而出，成為備受關注的明星藥物。
3.蘇金單抗的上市曆程
蘇金單抗是全球首個也是唯一一個特異性靶向抑制IL-17A的全人源性單克隆抗體藥物，獲批适應症包括：銀屑病關節炎（PsA）、斑塊型銀屑病（PsO）、強直性脊柱炎以及中軸型脊柱關節炎。2015年6月，歐洲藥品管理局（EuropeanMedicines Agency ，EMEA）推薦準許蘇金單抗用于銀屑病的一線治療。2019年3月，蘇金單抗獲得大陸國家藥品監督管理局（NMPA）準許用于治療中重度斑塊狀銀屑病（plaque psoriasis，PsO）。2020年6月，美國FDA準許用于活動性放射學陰性中軸型脊柱關節炎（nr-axSpA）患者的治療。2020年7月，蘇金單抗獲得大陸國家藥品監督管理局（NMPA）準許，用于正常治療療效欠佳的強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）的成年患者。大陸國家醫療保障局釋出了2020年國家醫保藥品目錄調整談判結果,銀屑病生物制劑——諾華制藥蘇金單抗（可善挺）成功進入醫保,且價格大幅度降低!
4.蘇金單抗的用量及用法
美國FDA準許的蘇金單抗的标準給藥方案為：在第0、1、2、3、4周每周皮下給藥1次，每次300 mg；然後每4周1次，每次300 mg。
5.百家争鳴的抗銀屑病藥物
目前，銀屑病治療藥物市場烽煙四起，不僅新一代新藥互相角逐，還要對壘重磅炸彈 Humira、Enbrel、Remicade、Stelara 等的生物仿制藥。同時，諾華、新基、安進、阿斯利康、西普拉（Cipla）和其他公司将共同争奪高達百億美元的銀屑病治療藥物市場。要想在這個競争中勝出，制藥公司不僅要證明各自産品在療效和安全性方面的優勢，給藥便攜性和價格也會起到很大作用。目前，銀屑病市場由TNF阻斷劑統治，然而有高達40%的患者對 TNF 阻斷劑治療反應不佳或無反應；而抗IL-17A單抗藥物的上市，尤其是蘇金單抗這一同類藥物中的佼佼者，将極大地改善銀屑病、銀屑病關節炎及其他發炎性疾病的臨床标準護理。
6.前景與展望
目前的銀屑病治療藥物市場與數年前的C肝治療藥物市場相似，在當下優質/高價的支付環境下，與現行治療金标準相比，具備療效顯著和給藥便捷等優勢的新型藥物在很大程度上能拓展并占據市場。如上所述，蘇金單抗在多個臨床試驗中已證明與重磅炸彈Enbrel相比具有更好的療效。預計銀屑病治療藥物市場可能與當年的C肝治療藥物市場一樣，總市場容量也将很快突破百億美元大關。相信未來新的分子靶點以及伴随的可利用的生物标志物，将為銀屑病的精準治療帶來希望。