圖 | Pixabay
人的實際年齡，不一定能忠實地反映身體的衰老程度。但眼睛說不定可以……
撰文 | 栗子
審校 | Clefable
一個人的實際年齡（chronological age），是從出生之日開始計算。
不過，出生的時間一樣久，并不代表身體一樣老。有些人40歲，身體機能可以和20多歲的普通人媲美，也有些人40歲，各個髒器運轉起來就像普通人60歲左右的狀态。
假如抛開實際年齡，人體的衰老程度還可以通過其他的途徑來觀察。比如，基因組裡DNA甲基化的水準總體下降，就是機體老化的一種表現。于是，人們常常把DNA甲基化程度當成一座“衰老時鐘”。
視網膜的狀态，可以用來預測年齡 | VMR Institute
而現在，眼睛也可以成為觀察衰老程序的視窗，甚至能用來評估死亡風險。最近有科學家發現，視網膜年齡比實際年齡更老的人，在近幾年内過世的機率比其他人要大。研究團隊把這項成果發表在《英國眼科雜志》（British Journal of Ophthalmology）。
不過，科學家要怎樣判斷一個人的視網膜有多老呢？
AI能看出視網膜的年紀
當一個人慢慢變老，體内各種器官的運作狀态會有變化，從生機勃勃到年久失修，眼睛也不例外。如果分析眼底圖像或許就能發現，不同年齡的人，視網膜的面貌也有不同。
抱着這樣的想法，來自廣東省醫學科學院、墨爾本大學等機構的科學家們，開發了一種深度學習AI，想讓它根據眼底圖像中視網膜的樣子，來預測主人的年紀。
為此，研究團隊從英國生物樣本庫（UK Biobank）裡找來了19 200張眼底圖。這些圖檔來自11 052人，他們的年齡從40歲到69歲不等，但有個共同點：在圖像拍攝前都沒有既往病史。科學家希望，AI能在健康狀況良好的人群中，學習到視網膜随着年齡增長是怎樣變化的。
AI根據眼底圖和圖檔主人的實際年齡，來學習預測 | 原論文
在這一萬多張眼底圖當中，大部分圖檔要作為訓練資料投喂給AI，且标注了實際年齡，供AI摸索其中的規律。等訓練完成後，剩下的圖檔會作為驗證資料（相當于考題）輸入給AI，不标注實際年齡，讓AI根據圖檔來預測年齡。
團隊發現，AI預測的結果和圖檔主人的實際年齡十分接近，誤差不超過3.55年。這不僅代表AI訓練有效，還意味着圖像裡包含的視網膜資訊，能在很大程度上反映出人類的實際年齡。也就是說，健康人的視網膜年齡，跟實際年齡比較吻合。
當然，學習這些健康人的資料，隻是為了做成“标尺”，來衡量其他人的情況。而科學家更關心那些身體不太健康的人，尤其是視網膜年齡比實際年齡更老的人。
死亡風險知多少
訓練完畢也驗收合格的AI，要去觀察更多人的眼底圖，給出年齡預測。這次的圖像依然是來自英國生物樣本庫，但不用再篩選出健康的人，而是有無病史都入選。科學家收集了35 913人的眼底圖，也清楚這些人在圖檔拍攝時的年紀，以及他們在拍攝完成後11年裡的健康狀況（包括生死）。
團隊把這些眼底圖交給AI去預測，再拿AI預測的視網膜年齡減去實際年齡，得出年齡差。結果發現，這個內插補點越大，圖檔主人在圖檔拍攝後11年裡去世的機率也越高。
用AI預測的視網膜年齡減實際年齡，得到的內插補點可以分為四組，每組包含25%的人。第一組（藍色）內插補點最小，第四組（紅色）內插補點最大。內插補點越大，存活機率（縱軸上的資料）越小 | 原論文
具體看來，視網膜年齡與實際年齡的內插補點每擴大一年，圖檔主人在11年觀察期内的死亡機率會增加2%。或者說，視網膜年齡比實際年齡老得越多，死亡機率越高，存活機會越小。其中，視網膜比實際年齡老3歲以上的人，被科學家稱作“快速衰老者”（fast ager）。
被調查的三萬多人裡，一共有1871人在觀察期内過世。其中，321人（17.2%）的死因可以歸結于心血管疾病，1018人（54.4%）是癌症，餘下532人（28.4%）是其他原因。而這些情況又可以分開讨論。
如果抛開心血管疾病和癌症，隻看其他部分，視網膜年齡與實際年齡的內插補點每擴大一年，死亡機率會升高3%。如果把這個內插補點按從小到大排列，那排名後25%的人，與排名前25%的人相比，“其他原因”的死亡機率要高出67%。
而單看心血管疾病的案例時，科學家發現視網膜年齡與實際年齡的內插補點，和死亡率之間的關系并不明顯。但團隊認為，這不代表視網膜無法反映心血管的衰老程序，隻是随着醫學發展，一些曾經緻命的心血管問題已經可以拯救，令相關疾病的死亡率下降了。
由此科學家相信，視網膜年齡與實際年齡的內插補點，可以作為人體衰老的生物标志物（biomarker），也可以用來預測死亡風險。
這有科學依據麼？
假如隻是AI預測出的結果，而缺乏科學解釋，那麼用視網膜圖檔來推測衰老程度的方法，可能也很難走得更遠。是以，圖像裡的視網膜究竟能顯示出哪些健康問題？
比如，腎髒疾病就常常和眼部疾病結伴而行。畢竟，眼睛和腎髒在結構、發育和遺傳路徑上都有許多相似之處：眼睛裡的脈絡膜和腎小球，擁有結構相似的血管網絡；視網膜和腎小球的濾過屏障，擁有相似的發育路徑。
過往已經有研究表明，慢性腎病和視網膜黃斑病變有關；還有研究表明，視網膜微血管參數異常可以用來預測慢性腎病。視網膜中的栓子，就是可以阻塞血管的團塊，也被科學家證明和慢性腎病等許多疾病都有關聯。
而本文的主角，那隻預測視網膜年齡的AI，它有個注意力機制：就是會判斷圖檔上的哪些區域更有助于自己的預測，然後把那些部分的權重加大。而研究團隊說，AI在眼底圖中更關注的區域也是視網膜的血管部分。
左為眼底圖，右為同一張眼底圖被AI高亮了重點區域 | 原論文
至于心血管疾病，雖然科學家這一次沒有找到相關死亡率和視網膜年齡差之間的聯系，但如果不讨論死亡資料，從前就已有不少研究認為，眼睛是了解心血管疾病的視窗。
比如，雅典大學的伊利亞斯·喬治亞斯（Ilias Georgalas）教授介紹過一個病例。希臘一位77歲男子的右眼，在大約1小時内出現了三次短暫的視力模糊，每次持續5分鐘左右。
就診之後，醫生說他的眼壓正常且視力良好，但仔細觀察後發現，是一個血凝塊阻斷了視網膜一條分支動脈的血液供應。而檢視眼睛，是醫生檢查患者體内血管系統的一種簡單方法。喬治亞斯教授說，當其他部位出現血管問題，大多能從眼睛裡看出來。
對這位男子來說，醫生也是從視網膜的異常入手，發現他右側頸動脈的血流有80%因為粥樣硬化而受到了阻塞，這是中風的危險信号。于是男子接受手術，去除了堆積在血管裡的斑塊。而作為參與治療的醫生，喬治亞斯教授還與同僚合作發表過一項研究，強調視網膜分支動脈阻塞的患者，患上嚴重（甚至緻命）中風的機率很高。
近年來，不論針對腎髒疾病還是心血管疾病，都有科學家利用機器學習AI，探讨過視網膜圖像與這些健康問題的聯系。相比之下，研究人體的衰老問題，可能比研究特定的疾病更加複雜，很難建立起一個名額，直到出現了依靠DNA甲基化來預測年齡的“衰老時鐘”。而在2020年，是機器學習算法DeepMAge讓這座“衰老時鐘”獲得了前所未有的準确度：預測年齡的誤差範圍在3年以内。
如今，科學家又是在AI的幫助下，利用圖檔中的視網膜預測年齡，進而判斷人體衰老快慢和死亡風險。或許未來的某個人，還會因為AI的預測獲得及時的治療，讓生命更好地延續。
原論文
https://bjo.bmj.com/content/early/2021/11/17/bjophthalmol-2021-319807
參考文獻
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https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(20)30063-7/fulltext
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https://www.livescience.com/52922-eyes-problems-signal-cardiovascular-disease.html
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(12)00893-3
http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2020.1202
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