孫權攻取荊州，殺害關羽父子後，劉備的憤怒難以言表，極其信賴、欣賞的關羽，被孫權帳下不知名的小将斬掉首級。
孫權要是光明正大地殺掉關羽也就罷了，而他卻是在關羽與曹操軍團奮戰，不加防備時，偷偷地從背後捅了最厲害的一刀，襲取了荊州，斷掉關羽的後路。無論是念及兄弟之情，還是考慮政治利益，劉備都要伐吳。
隻是，稱帝大典暫時拖住了劉備沖動的步伐。建立蜀國後的劉備，徹底解除羁絆，此刻的他，做出人生中最為錯誤的決定，傾全國之兵讨伐孫權。
諸葛亮首先站出委婉地向劉備表示反對。諸葛亮認為，孫權雖然取得荊州，但礙于曹魏勢力雄厚，不會再有危及蜀國的舉動。如果劉備現在出兵讨伐孫權，則會陷入纏鬥無法自拔，徹底斷裂孫劉聯盟，曹丕要是在這時候乘機攻擊蜀國，那可太危險了。然而劉備下定決心，堅定地拒絕了諸葛亮的提議。
就在劉備釋出軍令，調集軍隊，籌備糧草，即将攻打東吳的時候。又傳來一條令劉備心痛的消息，張飛被殺。
張飛英勇善戰，雄壯威武不減關羽，但是在性格方面，張飛與關羽稍有不同。關羽關心士兵，對士大夫不屑一顧；張飛很尊敬士大夫，但不關心士兵。劉備要征讨孫權，他指令張飛率兵一萬人從阆中出發，與劉備大軍在江州會合。
張飛在發兵前，因瑣事責打帳下将領張達、範強，并怒稱還要重罰。張達和範強畏于責罰，私下商議，決定殺死張飛，投降孫權。于是，這兩人乘張飛睡覺時，割下張飛的頭顱，順長江而下向孫權邀功請賞。
張飛的死，仿佛在劉備心頭再次狠狠插上一刀。張飛雖然是因為暴虐寡恩而被部下殺害，但憤怒到極點的劉備已經不考慮這些了，他将害死張飛的這筆賬算到了孫權頭上。
蜀漢章武元年(221年)七月，劉備幾乎盡出益州之師，親自統帥大軍進攻孫權。沿途軍隊絡繹不絕，江東震動。
孫權并不想和劉備作戰，他看得出來劉備這次是玩命。在孫權眼中，利益才是最為重要的。他取荊州，就是畏懼關羽聲威，害怕劉備勢力過于強大。
如今，孫權已經奪得荊州，暫時不用考慮劉備的威脅，便将目光再次轉移到曹魏身上。孫權認為，與劉備比起來，曹丕才是最可怕的敵人。經過反複思量的孫權決定，應該盡量避免與劉備的這場不必要的戰争！
在東吳，諸葛亮的親兄長諸葛瑾擔任重職，又和劉備很是熟悉。派遣求和的使者，諸葛瑾最合适不過。諸葛瑾把劉備當聰明人，和劉備玩起了一套選擇權的把戲。
信中寫道，劉備你不要因為顧及和關羽的感情，而忽視了振興漢室的大義，你應該繼承先帝的旗幟，不要為了荊州蠅頭小利而與孫權起争端，忽視天下大業。況且，即使你把孫權看成十惡不赦的敵人，那麼你最先的仇人曹魏又該擺在什麼位置呢？
然而兩個愛将被殺，荊州被奪，氣憤到極點的劉備根本不吃他這一套，完全置之不理。孫權幾次求和遭拒，隻好做好與劉備大戰的準備。既然戰争已經不可避免，孫權便開始規劃如何降低傷亡，增加勝利的機率。
由于害怕曹丕在劉備攻擊荊州的時候從合肥出兵南下直取濡須口，進而陷入兩線作戰的困境，孫權經過慎重考慮，不顧自己的身份，向晚輩曹丕請降。
魏黃初二年(221年)八月，孫權派使者向魏稱臣，還奉還了曾經俘虜的兵士。朝廷諸臣都非常高興。曹丕認為孫權遠道投降稱臣，如果去讨伐他的話，會使天下願意歸附魏國的人産生疑心，便加封孫權為吳王。
劉備帶領大軍，進軍神速，而孫權占領的巫縣、秣歸一帶亦處于高度戒備狀态。戰火硝煙彌漫，最終，三國時期著名的“夷陵之戰”以蜀國兵敗而結束。