孙权攻取荆州，杀害关羽父子后，刘备的愤怒难以言表，极其信赖、欣赏的关羽，被孙权帐下不知名的小将斩掉首级。
孙权要是光明正大地杀掉关羽也就罢了，而他却是在关羽与曹操军团奋战，不加防备时，偷偷地从背后捅了最厉害的一刀，袭取了荆州，断掉关羽的后路。无论是念及兄弟之情，还是考虑政治利益，刘备都要伐吴。
只是，称帝大典暂时拖住了刘备冲动的步伐。建立蜀国后的刘备，彻底解除羁绊，此刻的他，做出人生中最为错误的决定，倾全国之兵讨伐孙权。
诸葛亮首先站出委婉地向刘备表示反对。诸葛亮认为，孙权虽然取得荆州，但碍于曹魏势力雄厚，不会再有危及蜀国的举动。如果刘备现在出兵讨伐孙权，则会陷入缠斗无法自拔，彻底断裂孙刘联盟，曹丕要是在这时候乘机攻击蜀国，那可太危险了。然而刘备下定决心，坚定地拒绝了诸葛亮的提议。
就在刘备发布军令，调集军队，筹备粮草，即将攻打东吴的时候。又传来一条令刘备心痛的消息，张飞被杀。
张飞英勇善战，雄壮威武不减关羽，但是在性格方面，张飞与关羽稍有不同。关羽关心士兵，对士大夫不屑一顾；张飞很尊敬士大夫，但不关心士兵。刘备要征讨孙权，他命令张飞率兵一万人从阆中出发，与刘备大军在江州会合。
张飞在发兵前，因琐事责打帐下将领张达、范强，并怒称还要重罚。张达和范强畏于责罚，私下商议，决定杀死张飞，投降孙权。于是，这两人乘张飞睡觉时，割下张飞的头颅，顺长江而下向孙权邀功请赏。
张飞的死，仿佛在刘备心头再次狠狠插上一刀。张飞虽然是因为暴虐寡恩而被部下杀害，但愤怒到极点的刘备已经不考虑这些了，他将害死张飞的这笔账算到了孙权头上。
蜀汉章武元年(221年)七月，刘备几乎尽出益州之师，亲自统帅大军进攻孙权。沿途军队络绎不绝，江东震动。
孙权并不想和刘备作战，他看得出来刘备这次是玩命。在孙权眼中，利益才是最为重要的。他取荆州，就是畏惧关羽声威，害怕刘备势力过于强大。
如今，孙权已经夺得荆州，暂时不用考虑刘备的威胁，便将目光再次转移到曹魏身上。孙权认为，与刘备比起来，曹丕才是最可怕的敌人。经过反复思量的孙权决定，应该尽量避免与刘备的这场不必要的战争！
在东吴，诸葛亮的亲兄长诸葛瑾担任重职，又和刘备很是熟悉。派遣求和的使者，诸葛瑾最合适不过。诸葛瑾把刘备当聪明人，和刘备玩起了一套选择权的把戏。
信中写道，刘备你不要因为顾及和关羽的感情，而忽视了振兴汉室的大义，你应该继承先帝的旗帜，不要为了荆州蝇头小利而与孙权起争端，忽视天下大业。况且，即使你把孙权看成十恶不赦的敌人，那么你最先的仇人曹魏又该摆在什么位置呢？
然而两个爱将被杀，荆州被夺，气愤到极点的刘备根本不吃他这一套，完全置之不理。孙权几次求和遭拒，只好做好与刘备大战的准备。既然战争已经不可避免，孙权便开始规划如何降低伤亡，增加胜利的概率。
由于害怕曹丕在刘备攻击荆州的时候从合肥出兵南下直取濡须口，从而陷入两线作战的困境，孙权经过慎重考虑，不顾自己的身份，向晚辈曹丕请降。
魏黄初二年(221年)八月，孙权派使者向魏称臣，还奉还了曾经俘虏的兵士。朝廷诸臣都非常高兴。曹丕认为孙权远道投降称臣，如果去讨伐他的话，会使天下愿意归附魏国的人产生疑心，便加封孙权为吴王。
刘备带领大军，进军神速，而孙权占领的巫县、秣归一带亦处于高度戒备状态。战火硝烟弥漫，最终，三国时期著名的“夷陵之战”以蜀国兵败而结束。