器官移植就是将一個器官從一個個體轉移到另一個個體的過程,雖然聽起來簡單,但在我們的認知中,器官移植的條件非常苛刻。人體免疫系統對各種緻病因子有着非常完善的防禦機制,它會把外來的移植器官也識别成“ 異己成分 ”,發生免疫反應,這就是移植排斥反應(transplant rejection)。移植排斥反應是複雜的免疫學現象,發生原因主要是受體和移植物的人類白細胞抗原HLA(human leukocyte antigen)不同,是以在器官移植手術前需要進行血液及HLA的配型。
馬裡蘭大學醫學中心于2022年1月10日宣布,已經成功将一顆“ 轉基因豬心髒 ”移植到一名57歲的嚴重心力衰竭和心律失常的男性患者體内。
用“ 豬心 ”換“ 人心 ”,聽上去似乎有些離離原上譜……
這顆豬心不簡單

這場器官移植手術的受者David Bennett由于心律不齊,無法接受機械心髒泵,同時Bennett又有不遵守醫囑治療的“ 前科 ”,也不能夠接受人體移植,隻能卧床依靠生命支援系統續命。2021年12月31日,美國食品藥品監督管理局FDA緊急準許Bennett進行豬心髒移植手術,給了他一次“重生”的機會。
執行豬心髒移植的手術團隊也是有備而來,在此之前,馬裡蘭大學醫學中心的外科醫生Muhammad Mohiuddin的團隊也多次在狒狒身上進行過豬心髒移植的試驗。試驗進展順利,手術過後的狒狒生命體征正常,豬源心髒能夠正常工作。
當然,手術的核心——“ 豬心 ”也不簡單。因為免疫系統的存在,人體對豬心一定會排異,隻有讓免疫系統無法識别外來的豬心,才可以蒙混過關。這顆豬心經過了基因編輯,敲除了豬細胞上的糖鍊條形碼(GGTG1)、兩個糖鍊修飾基因(CMAH和B4GALNT2)和遞呈抗原資訊的第I類豬白細胞抗原(SLA),同時編輯多個表達人體免疫抑制基因來降低免疫排斥,超過10種基因編輯技術盡可能地讓免疫系統無法識别這顆豬心。
同時,為了避免豬源心髒帶來某些來自豬的病毒,這顆豬心來自無PERV(豬内源性逆轉錄病毒)豬。PERV是豬基組中的病毒基因,基本所有的豬都有PERV。
David Bennett的移植手術進展順利,“ 心髒功能看起來很棒 ”。Muhammad Mohiuddin和團隊會繼續監測David Bennett的免疫反應和心髒功能。
誠然,手術的成功與否還需要繼續關注David Bennett的預後和健康情況,确定豬心移植手術的成功與否還為時過早。
說回豬本身
人類關于異種器官移植的研究從1902年就開始了,當時的人們對豬、羊、猴子等作為器官供體進行移植嘗試,但限于當時的醫學和科學水準,均以失敗告終;1963年,狒狒源腎移植患者在術後存活19至98天;1964年,首例動物源心髒移植患者存活2小時後死亡;1983年,一名新生兒接受狒狒源心髒移植後存活20天……
2017年8月,湖北湘雅三醫院也有過“ 豬眼角膜移植手術 ”的病例。雖然在這個病例中,豬眼角膜隻是合适角膜的臨時替代品,但在異種器官移植領域裡,豬的出場率逐漸升高。
其實非人靈長類動物諸如猴子、猩猩、狒狒等動物的生理結構、新陳代謝和人類近似,為什麼跨物種器官移植會選擇豬作為供體?
首先,非人靈長類動物和人類親緣關系相近,很多疾病能夠互相傳播。而且靈長類動物繁殖率低、世代間隙長、飼養成本高,很難成為穩定的器官來源。
其次,豬的器官大小恰到好處,解剖結構、生理名額、血型抗原等都與人相似。同時,豬的生長周期短、易于飼養。美國再生醫學公司Revivicor培育的“ Galsafe豬 ”通過基因改造不含α-gal的糖分子,移植到人體後可防止急性排異反應。2021年9月該公司的Galsafe豬也被作為人體手術的腎髒供體,豬源腎髒在患者體内無明顯排異反應。
全球各地都有研究基因編輯豬的研究所,都是為了能夠推進豬源器官異種移植來緩解目前世界範圍内器官短缺的窘境。大陸湖南省異種移植工程技術研究中心是全球第二家醫用級供體豬培育中心。
“設計”豬豬的華人女科學家
繼續跳動在David Bennett身體裡的這顆豬心是基因編輯技術的産物,這項技術背後有一位華人女科學家的貢獻。
被稱為“ 基因剪刀手 ”的楊璐菡研究的課題是如何在豬的單個細胞上修改62個基因,也就是内源性逆轉錄病毒PERV,同時保證基因組的完整。2017年,楊璐菡上司團隊成功運用CRISPR-Cas9基因編輯技術攻克這一難題,大大提高了基因編輯效率,縮短了培育轉基因豬的時間。
正是楊璐菡團隊CRISPR-Cas9這一基因敲除技術的貢獻,從根本上解決了豬器官移植到人體内可能導緻病毒傳染的風險。
2021年12月,發表在《器官移植》上的一篇《多基因編輯豬-猴心髒、肝髒、腎髒移植臨床前研究初步報道》也有楊璐菡的參與。研究探讨了基因編輯豬在異種器官移植的應用前景。研究結果顯示,轉基因豬在克服超急性排斥反應、緩解體液性排斥反應及凝血紊亂方面具有一定優勢,但其能否作為臨床異種器官移植潛在供體需進一步評估。
參考資料:
Nature:First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn?
新智元:豬心移植人體背後竟有個川妹子!36歲哈佛女學霸敲除豬緻病基因,獲贊「基因剪刀手」
大衆網:27歲男子移植豬眼角膜視力已恢複,或有排斥反應
編輯:格格巫