劉秀于更始二年（公元24年）派馮異駐軍孟津，并讓鄧禹西進關中，坐看關中形勢，一旦有機可乘，則進軍關中。此時的關中形勢複雜，更始政權在劉秀手下敗仗連連，搖搖欲墜，赤眉軍擁軍30萬，表面上雖投靠更始政權，卻不滿于封賞，始終蠢蠢欲動。此時，關中大旱，顆粒無收，關中大饑。
鄧禹
對于鄧禹來講，他西進的機會在于更始政權和赤眉軍火拼之後。不過，關中大饑使用關中形勢突變，如果鄧禹西進，他同樣會面臨糧食問題。
《後漢書·劉盆子傳》：“時三輔大饑，人相食，城郭皆空，白骨蔽野”。
建武元年（公元25年），赤眉軍終于與更始政權刀兵相向，并于9月攻入長安，更始政權滅亡。然而長安無糧，赤眉軍又向西轉移尋找出路，進犯擁兵割據的隗嚣。鄧禹趁機進軍長安，卻不料赤眉軍攻隗嚣去而複返，在長安與鄧禹交戰，擊敗鄧禹，重新占據長安。失去長安的鄧禹急于将功贖罪，對赤眉軍主動攻擊，結果一敗塗地，幸得馮異的支援，才躲過一劫。
鄧禹之是以西進失敗，主要有兩個原因：
1.進軍長安時猶豫不決。赤眉軍離開長安時，鄧禹總擔心赤眉軍去而複返，因而觀望形勢，沒有抓住機會快速占據長安，而是一個月多才進駐長安。進駐長安之後鄧禹忙于祭祀，疏于軍務。這些産生的後果是：鄧禹沒有足夠的時間和精力加強長安的防禦能力，做好安民和備戰工作。
2.鄧禹錯誤處理劉嘉的投降事宜。割據漢中的劉嘉本來想投降劉秀，卻因手下李寶一時無禮，惹得鄧禹大怒，殺了李寶，導緻劉嘉投降之事破産。在與赤眉軍交戰的過程中，如果能得劉嘉為援，勝敗還未可知。
3.鄧禹對赤眉軍的實力判斷錯誤。鄧禹一開始對赤眉軍的實力還是有所忌憚的，畢竟赤眉軍曾消滅了更始政權，是以鄧禹才遲遲不肯進駐長安。當赤眉軍西進被隗嚣擊敗後，鄧禹就開始錯估赤眉軍的實力了，認為赤眉軍銳氣已失，不足為患。赤眉軍起源于山東一帶，從小小的幾百人發展到數十萬大軍，實力相當雄厚。雖一時敗于隗嚣之手，但赤眉軍并未受到多大損失，戰力仍在，不容小觑。
鄧禹敗退長安之時，劉秀就知道應該換人主導攻略關中事宜。關中無糧，赤眉軍在關中四處逃竄，這讓劉秀看到絕佳機會，并制訂了一個以最小的代價擊敗赤眉軍的戰略，即困死赤眉軍。赤眉軍沒有糧草，西進失敗，東面就是劉秀的地盤，赤眉軍可不會認為能輕易突圍，唯有南下。劉秀派遣耿弇屯宜陽（今宜陽西）、侯進等屯新安（今渑池東），堵住赤眉軍南下的路。也就是說，赤眉軍已經被堵在關中，劉秀打算甕中捉鼈。
此時劉秀等待的就是一個機會，當赤眉軍疲憊之時，士氣大洩，正是劉秀出兵殲滅赤眉軍之時。戰機稍縱即逝，抓住機會就意味着勝利。能抓住機會的人，必須具備幾個條件：1.有一定的威望；2.軍事能力強，有能力主導一方戰事；3.性格沉穩謹慎，有耐心，眼光獨到。
劉秀
在劉秀的手下，能符合第一個條件的應該是後來的雲台二十八将中的前面7個：鄧禹、吳漢、賈複、耿弇、寇恂、岑彭、馮異；去除已經失敗的鄧禹，還有6個。其中又符合第二個條件的有：吳漢、賈複、耿弇、岑彭、馮異。寇恂的軍事能力雖然不錯，但本人偏向文職，在戰場上主要充當出謀劃策的角色。
在剩下的5人中，能夠符合第三個條件的恐怕隻有岑彭和馮異。吳漢、賈複和耿弇的性格有點相似，都是暴躁易怒型的，善于在戰場上拼殺，可謂英勇無敵。在軍事謀略上，這三個人也不遑多讓。可是說到做事沉穩，極具耐心，這3個人都不如岑彭和馮異。如果讓這3個人主持關中事宜，他們肯定會迫不及待地與赤眉軍交戰。雖然憑這3個人的能力，也能夠擊敗已是強弩之末的赤眉軍，但漢軍肯定會損失不小，這并非劉秀所希望看到的。
是以，劉秀手下最适合主持關中事宜的是岑彭和馮異。岑彭是劉秀攻略洛陽時投靠劉秀的，時間雖然很短，但深得劉秀的信任。當時在南陽一帶，劉秀曾派吳漢率軍平叛，吳漢卻對南陽新野一帶進行了屠殺，導緻劉秀手下另外一名大将鄧奉起兵造反，并一度擊敗吳漢。公元26年（建武二年）八月，劉秀讓岑彭挂帥前往南陽平定鄧奉叛亂。此時，鄧禹兵敗長安，正打算重整旗鼓，與赤眉軍再次交戰。岑彭已經主持南陽軍務，自然不可能再去主持關中事務。
馮異于建武元年一直在中原地區經略洛陽，占據洛陽之後協助劉秀進行中原地區的戰後事宜，包括遷都洛陽。鄧禹兵敗長安之時，馮異手中的事情也處理得差不多了，劉秀才讓馮異增援關中地區，恐怕當時劉秀已經對鄧禹的失敗有所不滿，希望馮異頂替鄧禹，主持關中事宜。
建武二年（公元26年）十一月，鄧禹再次敗在赤眉軍手下時，劉秀就順勢讓馮異替代鄧禹，并封馮異為征西大将軍。馮異需要做的是，等赤眉軍真正彈盡糧絕之時，再與赤眉軍決戰，這就考驗馮異的眼光和耐性。
馮異剛進入關中時，鄧禹曾約他共同出擊赤眉軍。馮異曾建議：“應該用緩兵之計，廣布恩義，并以此來誘惑敵軍。”可惜當時鄧禹不同意這個觀點，而是執意出兵，最終兵敗。馮異替代鄧禹之後，重提恩義，他聯結關中當地的士族豪門，收集糧草，堅壁清野，斷絕長安一帶的糧食供應，使得赤眉軍在關中沒有辦法得到補給。馮異同時向赤眉軍的普通士兵廣施恩義，以動搖赤眉軍的軍心，此舉收效極大。
《後漢書》：異曰：“異與賊相拒且數十日，雖屢獲雄将，餘衆尚多，可稍以恩信傾誘，難卒用兵破也。上今使諸将屯黾池要其東，而異擊其西，一舉取之，此萬成計也。”
馮異
戰亂時代，盜賊遍地都是，割據勢力如林。馮異雖然不主動攻打赤眉軍，卻把矛頭指向關中地區的盜賊。馮異軍隊所到之處，皆布威信，民心所向，很多盜賊都紛紛投降馮異，使用馮異的軍力大漲。建武二年（公元26年）十二月，馮異率軍在華陰與赤眉軍相持60多天，竟出現赤眉軍普通士兵主動投降馮異，人數竟達5000多人。
建武三年（公元27年）二月，馮異認為時機已到，于是主動與赤眉軍會戰。馮異讓部分士兵假冒赤眉軍的人，埋伏在道路兩側，以少量軍隊與赤眉軍交戰，假裝不敵。赤眉軍缺乏給養，希望快速打敗馮異，以掠奪一番，卻中了馮異的計策。馮異埋伏的奇兵突起，赤眉軍驚慌失措，不敵之下往東逃竄，被劉秀親率大軍包圍，赤眉軍全軍投降。這就是曆史上有名的崤底之戰，轟動一時的赤眉起義走到了盡頭。
劉秀和陰麗華
毫不誇張地講，劉秀能夠消滅赤眉軍，平定關中地區，是因為用對了馮異。在平定天下的過程中，劉秀活用了手下這批優秀的将領，才會所向披靡。經略中原、關中、荊襄等戰略要地，劉秀使用馮異和岑彭這種謀略見長的統帥來主持一方事務；平定山東、河南等反叛勢力林立的地區，劉秀讓賈複、耿弇、吳漢等人以鐵血手段去平定。岑彭攻略西蜀被刺殺之後，劉秀用吳漢強力攻打西蜀，并屠了成都，多有震懾報複之意。