刘秀于更始二年（公元24年）派冯异驻军孟津，并让邓禹西进关中，坐看关中形势，一旦有机可乘，则进军关中。此时的关中形势复杂，更始政权在刘秀手下败仗连连，摇摇欲坠，赤眉军拥军30万，表面上虽投靠更始政权，却不满于封赏，始终蠢蠢欲动。此时，关中大旱，颗粒无收，关中大饥。
邓禹
对于邓禹来讲，他西进的机会在于更始政权和赤眉军火拼之后。不过，关中大饥使用关中形势突变，如果邓禹西进，他同样会面临粮食问题。
《后汉书·刘盆子传》：“时三辅大饥，人相食，城郭皆空，白骨蔽野”。
建武元年（公元25年），赤眉军终于与更始政权刀兵相向，并于9月攻入长安，更始政权灭亡。然而长安无粮，赤眉军又向西转移寻找出路，进犯拥兵割据的隗嚣。邓禹趁机进军长安，却不料赤眉军攻隗嚣去而复返，在长安与邓禹交战，击败邓禹，重新占据长安。失去长安的邓禹急于将功赎罪，对赤眉军主动攻击，结果一败涂地，幸得冯异的支援，才躲过一劫。
邓禹之所以西进失败，主要有两个原因：
1.进军长安时犹豫不决。赤眉军离开长安时，邓禹总担心赤眉军去而复返，因而观望形势，没有抓住机会快速占据长安，而是一个月多才进驻长安。进驻长安之后邓禹忙于祭祀，疏于军务。这些产生的后果是：邓禹没有足够的时间和精力加强长安的防御能力，做好安民和备战工作。
2.邓禹错误处理刘嘉的投降事宜。割据汉中的刘嘉本来想投降刘秀，却因手下李宝一时无礼，惹得邓禹大怒，杀了李宝，导致刘嘉投降之事破产。在与赤眉军交战的过程中，如果能得刘嘉为援，胜败还未可知。
3.邓禹对赤眉军的实力判断错误。邓禹一开始对赤眉军的实力还是有所忌惮的，毕竟赤眉军曾消灭了更始政权，所以邓禹才迟迟不肯进驻长安。当赤眉军西进被隗嚣击败后，邓禹就开始错估赤眉军的实力了，认为赤眉军锐气已失，不足为患。赤眉军起源于山东一带，从小小的几百人发展到数十万大军，实力相当雄厚。虽一时败于隗嚣之手，但赤眉军并未受到多大损失，战力仍在，不容小觑。
邓禹败退长安之时，刘秀就知道应该换人主导攻略关中事宜。关中无粮，赤眉军在关中四处逃窜，这让刘秀看到绝佳机会，并制订了一个以最小的代价击败赤眉军的战略，即困死赤眉军。赤眉军没有粮草，西进失败，东面就是刘秀的地盘，赤眉军可不会认为能轻易突围，唯有南下。刘秀派遣耿弇屯宜阳（今宜阳西）、侯进等屯新安（今渑池东），堵住赤眉军南下的路。也就是说，赤眉军已经被堵在关中，刘秀打算瓮中捉鳖。
此时刘秀等待的就是一个机会，当赤眉军疲惫之时，士气大泄，正是刘秀出兵歼灭赤眉军之时。战机稍纵即逝，抓住机会就意味着胜利。能抓住机会的人，必须具备几个条件：1.有一定的威望；2.军事能力强，有能力主导一方战事；3.性格沉稳谨慎，有耐心，眼光独到。
刘秀
在刘秀的手下，能符合第一个条件的应该是后来的云台二十八将中的前面7个：邓禹、吴汉、贾复、耿弇、寇恂、岑彭、冯异；去除已经失败的邓禹，还有6个。其中又符合第二个条件的有：吴汉、贾复、耿弇、岑彭、冯异。寇恂的军事能力虽然不错，但本人偏向文职，在战场上主要充当出谋划策的角色。
在剩下的5人中，能够符合第三个条件的恐怕只有岑彭和冯异。吴汉、贾复和耿弇的性格有点相似，都是暴躁易怒型的，善于在战场上拼杀，可谓英勇无敌。在军事谋略上，这三个人也不遑多让。可是说到做事沉稳，极具耐心，这3个人都不如岑彭和冯异。如果让这3个人主持关中事宜，他们肯定会迫不及待地与赤眉军交战。虽然凭这3个人的能力，也能够击败已是强弩之末的赤眉军，但汉军肯定会损失不小，这并非刘秀所希望看到的。
所以，刘秀手下最适合主持关中事宜的是岑彭和冯异。岑彭是刘秀攻略洛阳时投靠刘秀的，时间虽然很短，但深得刘秀的信任。当时在南阳一带，刘秀曾派吴汉率军平叛，吴汉却对南阳新野一带进行了屠杀，导致刘秀手下另外一名大将邓奉起兵造反，并一度击败吴汉。公元26年（建武二年）八月，刘秀让岑彭挂帅前往南阳平定邓奉叛乱。此时，邓禹兵败长安，正打算重整旗鼓，与赤眉军再次交战。岑彭已经主持南阳军务，自然不可能再去主持关中事务。
冯异于建武元年一直在中原地区经略洛阳，占据洛阳之后协助刘秀处理中原地区的战后事宜，包括迁都洛阳。邓禹兵败长安之时，冯异手中的事情也处理得差不多了，刘秀才让冯异增援关中地区，恐怕当时刘秀已经对邓禹的失败有所不满，希望冯异顶替邓禹，主持关中事宜。
建武二年（公元26年）十一月，邓禹再次败在赤眉军手下时，刘秀就顺势让冯异替代邓禹，并封冯异为征西大将军。冯异需要做的是，等赤眉军真正弹尽粮绝之时，再与赤眉军决战，这就考验冯异的眼光和耐性。
冯异刚进入关中时，邓禹曾约他共同出击赤眉军。冯异曾建议：“应该用缓兵之计，广布恩义，并以此来诱惑敌军。”可惜当时邓禹不同意这个观点，而是执意出兵，最终兵败。冯异替代邓禹之后，重提恩义，他联结关中当地的士族豪门，收集粮草，坚壁清野，断绝长安一带的粮食供应，使得赤眉军在关中没有办法得到补给。冯异同时向赤眉军的普通士兵广施恩义，以动摇赤眉军的军心，此举收效极大。
《后汉书》：异曰：“异与贼相拒且数十日，虽屡获雄将，余众尚多，可稍以恩信倾诱，难卒用兵破也。上今使诸将屯黾池要其东，而异击其西，一举取之，此万成计也。”
冯异
战乱时代，盗贼遍地都是，割据势力如林。冯异虽然不主动攻打赤眉军，却把矛头指向关中地区的盗贼。冯异军队所到之处，皆布威信，民心所向，很多盗贼都纷纷投降冯异，使用冯异的军力大涨。建武二年（公元26年）十二月，冯异率军在华阴与赤眉军相持60多天，竟出现赤眉军普通士兵主动投降冯异，人数竟达5000多人。
建武三年（公元27年）二月，冯异认为时机已到，于是主动与赤眉军会战。冯异让部分士兵假冒赤眉军的人，埋伏在道路两侧，以少量军队与赤眉军交战，假装不敌。赤眉军缺乏给养，希望快速打败冯异，以掠夺一番，却中了冯异的计策。冯异埋伏的奇兵突起，赤眉军惊慌失措，不敌之下往东逃窜，被刘秀亲率大军包围，赤眉军全军投降。这就是历史上有名的崤底之战，轰动一时的赤眉起义走到了尽头。
刘秀和阴丽华
毫不夸张地讲，刘秀能够消灭赤眉军，平定关中地区，是因为用对了冯异。在平定天下的过程中，刘秀活用了手下这批优秀的将领，才会所向披靡。经略中原、关中、荆襄等战略要地，刘秀使用冯异和岑彭这种谋略见长的统帅来主持一方事务；平定山东、河南等反叛势力林立的地区，刘秀让贾复、耿弇、吴汉等人以铁血手段去平定。岑彭攻略西蜀被刺杀之后，刘秀用吴汉强力攻打西蜀，并屠了成都，多有震慑报复之意。