種類繁多的減肥藥物之間的療效/安全性對比終于有了較高品質的證據。
近日，來自四川大學華西醫院内分泌和代謝專科的李舍予教授團隊，在《柳葉刀》雜志上發表了減肥藥物療效的網狀meta分析結果[1]。
研究提示，和生活方式幹預相比，超重和肥胖患者應用芬特明-托吡酯治療減重效果最佳，其次是胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。在衆多的GLP-1受體激動劑中，司美格魯肽是最有效的選擇。納曲酮-安非他酮、芬特明-托吡酯、GLP-1受體激動劑、奧利司他的使用與導緻停藥的不良事件發生率顯著增加相關。
研究通過對全球百餘項随機對照試驗展開網狀meta分析，完成了不同減重藥物的直接和間接對比，總結了2021年3月23日前超重與肥胖患者藥物治療相關獲益與風險的詳細證據，可以為臨床減重藥物的選擇提供寶貴的參考。
文章題圖
超重和肥胖及其并發症困擾着全球人民[2]，除影響體型外，肥胖也與2型糖尿病、心血管疾病、抑郁和惡性惡性良性腫瘤等多種健康問題有關[3-4]。生活方式幹預僅能幫助部分超重和肥胖的患者解決問題[5]，減重手術雖然立竿見影，但是創傷較大，患者的接受度普遍較低[6]。
減重藥物是生活方式幹預和減重手術的替代和補充，奧利司他、鹽酸氯卡色林、納曲酮-安非他酮、利拉魯肽和芬特明-托吡酯曾獲批用于肥胖的長期管理[3]（2020年鹽酸氯卡色林因為增加癌症風險被召回），近年來，GLP-1受體激動劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑等新藥亦取得了良好的減重效果[7-8]。但不同藥物的療效/風險有何差別？這是頗具臨床意義但不易回答的問題。
考慮到不同種類藥物之間可能缺乏直接的随機對照試驗對比，李舍予教授團隊采用網狀meta分析的方法，對既往發表的、研究超重和肥胖患者群體中減肥藥物治療效果的随機對照試驗展開荟萃分析，進而實作不同減肥藥物之間療效和安全性的直接和間接對比。
體重減輕百分比為結局，已有的藥物-藥物/藥物-生活方式幹預直接對比的網狀圖
研究團隊共分析了14605篇引文，并從其中篩選出了143項符合研究标準的試驗納入分析。最終共49810例受試對象納入分析，中位年齡47歲，女性占比75%，中位基線BMI為35.3，中位随訪時間為24個月。
研究人員對比了不同幹預療法情況下，患者治療後體重相較基線體重的百分比變化情況，同時也按照體重百分比減輕≥5%和體重百分比減輕≥10%為結局，分别對比了不同藥物/生活方式幹預之間的差異。
當以體重減輕百分比作為結局時，除左卡尼汀外所有藥物相對于生活方式幹預均有顯著的減重效果。芬特明-托吡酯（體重變化百分比：-7.97，95%CI：-9.28-6.66）和GLP-1受體激動劑（體重變化百分比：-5.76，95%CI：-6.30-5.21）是療效最佳的兩種。以體重減輕5%和10%作為結局時，芬特明-托吡酯和GLP-1受體激動劑的效果也同樣遙遙領先。
不同藥物之間的獲益/風險對比
部分藥物治療後生活品質評分有所改善，但效應相對較小。對不良結局展開分析後提示，納曲酮-安非他酮、芬特明-托吡酯、GLP-1受體激動劑和奧利司他的應用與導緻停藥的不良事件發生率增加顯著相關。納曲酮-安非他酮、GLP-1受體激動劑、二甲雙胍、奧利司他和芬特明-托吡酯的應用與胃腸道不良事件發生率增加顯著相關。
芬特明-托吡酯可在生活方式幹預獲益的基礎上額外減輕7.97%的體重，每1000人年中額外有478人減重≥5%，429人減重≥10%。GLP-1受體激動劑也有相似但稍弱的減重效果。
每1000人年中有61人因為無法耐受芬特明-托吡酯的不良反應而停藥，對GLP-1受體激動劑而言這一數值為52人。多數減肥藥物也會帶來額外的胃腸道不良反應，以納曲酮-安非他酮最為常見。
減重藥物的獲益/風險的絕對效應對比
把GLP-1受體激動劑分類細化後，研究人員發現，司美格魯肽是其中獲益最大且風險适中的選擇。至于藥物是否能改善糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白和收縮壓等代謝相關參數，此研究彙總後發現證據等級均為較低/非常低，無法提供令人信服的獲益證據。
不同GLP-1受體激動劑的獲益/風險絕對效應的對比
這項研究的價值在于，這是迄今為止最為全面深入的、對減肥藥物在超重/肥胖患者群體中的獲益風險進行綜合評估的網狀meta分析，通過全國層面的多學科團隊合作，標明了有價值的臨床研究問題和病人關心的臨床結局，并且設計了周密全面的亞組分析。此研究也采用最新的循證醫學方法和架構，得出了不同藥物的獲益/風險的絕對效應，保證了證據用于臨床實踐的可行性和有效性。
在為臨床提供寶貴證據之餘，此研究也存在一定的局限性，如：缺乏個體層面的患者資料；部分研究并未報道相較基線的體重百分比改變，估計的結果可能導緻一些偏倚；不同研究的人群特征和随訪年限也存在着一定的差異；2021年11月16日《柳葉刀》雜志發表了新減肥藥卡格列肽的令人振奮的随機對照試驗結果[9]，因出版時間較晚無法納入此次meta分析；但總體來講，瑕不掩瑜。
人類和肥胖的鬥争還在繼續，現有的武器庫雖然已經很充實，但更理想的藥物和療法仍需不斷探索，不斷更新的總結和荟萃分析也将有效助力臨床實踐，造福更多深受超重/肥胖及其并發症困擾的患者。最終的“遊戲規則改變者”，又會是何種藥物/療法呢？
參考文獻
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責任編輯丨王雪甯