明萬曆四十年（1612年）吳三桂出生于關外的漢鎮中後所，祖籍江蘇高郵。出身于遼西将門望族，父親吳襄為錦州總兵，娶祖大壽的妹妹為妻，吳三桂就是祖大壽的外甥。祖、吳兩家的聯姻，使吳襄、吳三桂父子找到了堅強的靠山，也使祖氏家族的勢力更加壯大。
吳三桂就是名副其實的官二代，當然小時候的吳三桂還是不錯的。在父親吳襄和舅舅祖大壽等的教誨和影響下，既學文，又學武，不到二十歲就考中武舉，從此跟随父親吳襄和舅舅祖大壽，開始他的軍旅生涯。至于他的武舉人多少還是有家族的關系吧。
崇祯二年（1629年），清太宗皇太極親率五、六萬大軍，避開明朝構築的甯錦防線，繞道蒙古直趨北京，史稱“己巳之變”。袁崇煥未全力阻擋皇太極導緻清軍兵臨北京城下，加上之前矯诏擅自殺害毛文龍，在遼東培養自己勢力等因素，崇祯帝将袁崇煥逮捕入獄。祖大壽聞之害怕被牽連，立刻攜吳襄與吳三桂父子及一萬五千人勤王明軍從北京撤走。急返甯遠，以圖自保。這一年吳三桂17歲。崇祯四年（1631年）的大淩河之戰中，吳三桂的父親團練總兵吳襄率馬步四萬餘往援大淩河祖大壽，結果吳襄臨陣逃脫，被削職。祖大壽糧盡援絕，于是詐降，後逃往錦州城對抗清軍。清廷屢次招降不從。
1641年（崇祯十四年）農曆三月開始的松錦大戰中，因援軍洪承疇兵敗，錦州解困徹底無望，于是祖大壽率部降清。
父親當了逃兵，外公降了，繼承了這樣基因的吳三桂又能挺多久。崇祯十六年（1643年）正月，已投降的祖大壽在盛京收到吳三桂的來信，祖大壽将來信轉交皇太極，皇太極回信道：“爾遣使遺爾舅祖總兵書，朕已洞悉。将軍之心，猶豫未決。朕恐将軍失次機會，殊可惜耳。”吳三桂在動搖中，雖然沒有降清，但是已經給自己留出了降清的後路。春天，吳三桂奉命入關，馳援京師，抵禦第五次迂道入塞的清軍。行軍遲緩，到達時清軍已退，但是崇祯還是很器重他，感謝他來北京勤王。五月十五日，崇祯帝在武英殿宴請來勤王的吳三桂等，賜吳三桂尚方寶劍。
此時，大明已經窮途末路，崇祯皇帝将最後的希望寄托在吳三桂身上，可惜所托非人。
崇祯十七年（1644年）初，李自成率軍直指京師，崇祯诏征天下兵勤王，三月五日加封吳三桂為平西伯，命吳三桂火速領兵入衛北京。吳三桂未達京師，就聽聞崇祯皇帝自缢身亡，大明滅亡。手握重兵的吳三桂腹背受敵，成了清軍和大順軍都想吃掉的肥肉。當然，吳三桂不會坐以待斃，決定在各種政治勢力間進行投機活動。
吳三桂表面同意與李自成議和，為防李自成有詐，又私下以黃河南北分治為條件向多爾衮求助。當時，李自成親率六萬大軍直奔向山海關。吳三桂聽到消息，派手下迎候李自成大軍于北京之東不遠的三河縣，表示投降之意，以拖延時日。又緻書清軍将領多爾衮，求其“速整虎旅，直入山海”。已被勝利沖昏頭腦的李自成，忽略了山海關的重要性，沒有及時奪取山海關。當得知吳三桂假投降，李自成率軍攻打山海關，此時多爾衮已強行軍一晝夜到達山海關十五裡之外。
多爾衮利用吳三桂所處的危急局面，逼迫吳三桂放棄聯清擊李的政策而徹底投降清朝。吳三桂隻能答應，多爾衮趁吳三桂與李自成談判之機，突然向李自成發動攻擊。在一片石戰役中吳三桂聯合清軍擊潰李自成。清軍入關後，攻入北京，多爾衮把年幼的順治帝以及朝廷由東北的盛京遷都至北京，清定都北京後封吳三桂為平西王。
這次，吳三桂是徹底跪了。可清朝也對手握重兵的吳三桂還是不放心，屢屢派他打擊李自成餘部及各地反清武裝。同時，吳三桂為了向清朝表明自己忠誠，不但對農民軍殘部進行殘酷的鎮壓，動辄屠城，而且，對一些起兵抗清的朱明後裔，他也不遺餘力地去斬盡殺絕。
順治八年（1651年），清政府又命吳三桂和李國翰一起率軍入川，攻打張獻忠義軍餘部。幾年之中，先後平定重慶、成都等兩川重鎮。順治十四年（1657年），吳三桂又以平西大将軍職，南征雲貴，攻打南明最後一個政權桂王永曆政權。
順治十六年（1659年），吳三桂攻下雲南。攻下雲南後，即委其開藩設府，鎮守雲南，總管軍民事務。自此，吳三桂做了雲南的土皇帝，也是自由自在，享不盡的榮華富貴。
康熙十二年（1673年），康熙皇帝決定撤藩。吳三桂一看，土皇帝做不成了，那還了得。于是誅殺雲南巡撫朱國治，自稱天下都招讨兵馬大元帥，提出“興明讨虜”，起兵造反。在衡州（今衡陽市）登基為皇帝，國号大周，建都衡陽。
可此時，清朝已經營多年，國勢正旺。雖多地響應，前期多有勝利，很快，局勢由好轉壞，吳三桂焦慮過重，肝火過盛，一病不起。康熙十七年（1678年）八月十八日深夜，吳三桂在都城衡州皇宮駕崩，時年六十七歲，隻做了五個多月的皇帝。
其孫吳世璠在貴陽即帝位，支撐三年之後被清軍攻破昆明，吳氏家族被誅戮殆盡，三藩之亂遂告結束。
從吳三桂一生可以看出，他貪戀富貴美色，貪生怕死，政治投機，毫無忠誠可言。崇祯皇帝将最後的希望放在他身上，也是病急亂投醫，大明不亡才怪。