诊断、管理难？药物超敏反应综合征的诊断和管理流程，一文掌握！

药物超敏反应综合征（DiHS）又称伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS），是一种严重的皮肤不良反应，其特征为皮疹、发烧、血液系统异常和脏器损害。鉴别诊断包括其他皮肤不良反应、感染、炎症和自身免疫性疾病以及肿瘤性疾病。其治疗的关键是立即停用疑似致病药物，全身性皮质类固醇是其一线治疗方法，但类固醇减量制剂的应用正在不断扩大。

临床中该疾病的诊断鉴别难，已有三套诊断标准，但尚缺乏统一的共识。因此，基于文献和临床经验，Wei.等提出了一种用于DiHS/DRESS的诊断和管理流程。

PART ONE

DiHS/DRESS的三种诊断标准

DiHS/DRESS有三种诊断标准，分别为Bocquet 标准、J-SCAR 标准和 RegiSCAR 标准（表1）。

表1 DiHS/DRESS的诊断标准

Bocquet	J-SCAR	RegiSCAR
住院 疑似与药物有关的反应
药物性皮炎	使用疑似致病药物后出现斑疹的时间>3周 停药后临床症状延长>2周	急性皮疹
嗜酸性粒细胞≥1.5×109/L或出现非典型淋巴细胞	白细胞增多（大于11×109/L）或非典型淋巴细胞增多（＞5%）或嗜酸粒细胞增多（1.5×109/L）	淋巴细胞高于或低于实验室限值 嗜酸性粒细胞高于实验室限值(in%或绝对计数) 血小板低于实验室标准
直径≥2cm的腺病或肝炎（肝转氨酶值＞正常的2倍）或间质性肾炎或间质性肺炎或心肌炎	发烧＞38℃ 淋巴结 肝功能异常（ALT＞100U/L）或其他脏器损害 HHV6再激活	发烧＞38℃ ≥2个肿大淋巴结 累及≥1个脏器
3/3为DRESS	7/7为典型DiHS；5/7为非典型DiHS	≥3/7为DiHS/DRESS； RegiSCAR评分系统将其分为无病例、可能病例、可疑病例或确定病例

备注：ALT，丙氨酸氨基转移酶；DiHS，药物致过敏综合征；DRESS，伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应；HHV，人类疱疹病毒

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其中RegiSCAR评分系统将病例分为无病例、可能病例、可疑病例或确定病例四类（表2）。

表2 DiHS/DRESS的RegiSCAR评分系统

评分标准	是	没有	未知
发烧＞38℃	-1
淋巴结肿大（≥2处，＞1cm）	1
嗜酸粒细胞增多症：
0.7-1.499 ×109/L (或10-19.9%，如果白细胞<4.0×109/L)	1
≥1.5×109 /L(或≥20%，如果白细胞<4.0×109 /L)	2
非典型淋巴细胞	1
累积皮肤：	1
皮疹范围＞50%BSA	1
皮疹提示DRESS*	1	-1
活检提示DRESS	-1
累及脏器†：
1个脏器	1
≥2个脏器	2
分辨率≥15天	-1	-1
其他潜在原因††	1
最终得分<2分，无病例；最终得分2-3分，可能病例；最终得分4-5分，可疑病例；最终得分>5分，确定病例。

备注：*≥2种症状：紫癜性病变(腿部除外)、浸润、面部水肿、牛皮癣状脱屑

†肝脏(ALT>2×UNL，连续两次或D-bibl >2×UNL，连续两次，或AST、T-bili、ALP均>2×UNL一次)；肾脏(肌酐>1.5×患者基线，连续两次或蛋白尿>1 g/天，血尿，肌酐清除率降低或GFR降低)；肺(肺间质性疾病证据(CT, CXR)或BAL异常或活检标本异常或血气异常)；肌肉/心脏(血清CPK升高>2×UNL或同功酶分数升高：CPK-MM(骨骼肌)、CPK-MB(心肌)或肌钙蛋白T升高(>0.01ug/L)或影像学异常，包括心血管造影、超声心动图、心电图、肌电图、CT或MRI)；胰腺(淀粉酶和/或脂肪酶>2×UNL)、其他器官(脾脏、甲状腺、中枢神经系统、胃肠道)；排除其他原因后。

††ANA，血培养，HAV/HBV/HCV检测，衣原体/支原体检测；若无阳性且≥3个以上为阴性。

ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ANA，抗核抗体；AST，天冬氨酸氨基转移酶；BAL，支气管肺泡灌洗；BSA，体表面积；CNS，中枢神经系统；CPK，肌酸磷酸激酶；CPK-MB，肌酸磷酸激酶-肌肉/脑型；CPK-MM，肌酸磷酸激酶-肌肉型；CT，计算机断层扫描；CXR，胸部X光片；D-bili，直接胆红素；DRESS:伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应；ECG，心电图；EMG，肌电图；GFR，肾小球滤过率；HAV，甲型肝炎病毒；HBV，乙型肝炎病毒；HCV，丙型肝炎病毒；MRI，磁共振成像；T-bili，总胆红素；UNL，正常上限

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PART TWO

DiHS/DRESS的诊断和管理流程

01

诊断

考虑使用Bocquet、J-SCAR或RegiSCAR标准/评分系统。

诊断性生物标志物，如胸腺和活化调节趋化因子159（TARC），还有待进一步研究。

皮肤活检虽已被纳入RegiSCAR评分系统，但并非满足诊断标准的必要条件。

02

识别药物致病因素

制定一份全面的药物使用图表，以评估疾病发生前至少6周内处方药、非处方药、补充剂、娱乐性药物、毒素、造影剂和疫苗的药物暴露情况。

03

初步评估*

血液学：全血细胞计数及分类，非典型淋巴细胞进行外周血涂片检查

肝功能检测

肾功能：BUN、肌酐、尿检，蛋白尿/肌酐比

附加检测：

血液学：C反应蛋白，嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症筛查†

肾功能：尿嗜酸性粒细胞检测（wright 染色法）

心功能：心电图，肌钙蛋白T，超声心动图

内分泌：促甲状腺激素（TSH），游离甲状腺素，空腹血糖和脂肪酶

风湿病：肌酸激酶（CK）

考虑进行人类疱疹病毒6型（HHV6）、HHV7、

人类疱疹病毒4型（EBV）和巨细胞病毒（CMV）的定量聚合酶链反应（PCR）检测

04

初始治疗

停用疑似致病药物和所有非必需药物

在病例中标记疑似致病药物

提供支持性护理

考虑局部使用皮质类固醇缓解症状††

考虑使用全身性皮质类固醇（通常为1-2mg/kg/天的泼尼松或同等剂量）

考虑类固醇减量制剂疗法

05

持续评估*

在适当的情况下，可考虑每周复查两次全血细胞计数及分类、肝功能检测、BUN、肌酐、尿检和CK

在严重或难治性病例中，考虑进行HHV6、HHV7、EBV和CMV的PCR检测

06

持续治疗

当皮肤和全身病情有所改善时，可逐步减少全身性皮质类固醇和/或类固醇减量制剂的用量。

采取适当措施，监测、预防和处理医源性不良事件。

07

后遗症纵向评估*

器官功能障碍：在适当的临床环境下，考虑检测全血细胞计数及分类、肝功能检测、BUN、肌酐、尿检和CK至少一年。

自身免疫性疾病：在第3个月、1年和2年时，检测TSH、游离甲状腺素。

精神症状：监测PTSD、抑郁和焦虑症状至少一年。

08

用于风险分层和药物致病因素识别的辅助检验

药物基因组学测试：HLA基因分型、CYP基因分型

体内试验：贴片测试、延迟皮内试验

体外和体内试验：淋巴细胞转化率、ELISpot检测、基因表达谱

备注：

*应根据症状和检测结果对各器官系统进行进一步评估，包括亚专科会诊

†如果怀疑是HLH，血液学评估应该包括空腹甘油三脂，纤维蛋白原，骨髓、脾脏和/或淋巴结的组织病理学评估，NK细胞活性，铁蛋白和可溶性CD25 (IL-2受体)。

††部分患者停药后可能会自动康复，只需要支持性护理和外用皮质类固醇缓解症状

PART THREE

结论

DiHS/DRESS的临床诊断复杂，需开展更多的高质量研究，以优化风险分层、评估和循证治疗策略。具体的研究方向包括调查诊断和预后，生物标志物，进行随机、双盲、安慰剂对照临床试验，并确定辅助检测在危险分层和药物致病因素确定中的临床实用性。基因表达谱和多组学分析的进展，可能有助于确定新的治疗靶点，并为DiHS/DRESS开启个体化医疗的大门。

参考文献：

Wei BM, Fox LP, Kaffenberger BH, Korman AM, Micheletti RG, Mostaghimi A, Noe MH, Rosenbach M, Shinkai K, Kwah JH, Phillips EJ, Bolognia JL, Damsky W, Nelson CA. Drug-induced Hypersensitivity Syndrome / Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms. Part II. Diagnosis and Management. J Am Acad Dermatol. 2023 Jul 27:S0190-9622(23)02403-9. doi: 10.1016/j.jaad.2023.02.073.

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