晚期前列腺癌一直以来是临床诊疗工作的难点，尤其是转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2016年，原研醋酸阿比特龙在中国获批用于mCRPC的一线治疗，正式开启了中国晚期前列腺癌诊疗的新纪元。如今，原研醋酸阿比特龙已陪伴中国患者走过6年多的时光。本期“实践前腺”栏目，医脉通邀请新疆生产建设兵团医院赵亚伟教授和浙江大学医学院附属第二医院张哲伟教授提供mCRPC病例，并邀请四川大学华西医院董强教授和浙江大学医学院附属第二医院陈继民教授进行点评，以飨读者。
病例一
病史
男，65岁。
主诉：因“发现PSA升高1天”于2020年12月入院。
辅助检查
- 实验室检查：PSA：415.9ng/ml，睾酮：26.02nmol/l。
- MRI提示：前列腺外周带异常信号，符合前列腺癌，突破包膜征象；精囊腺中部异常信号，不除外受侵可能；双侧坐骨、耻骨、髋臼多发异常信号，考虑骨转移；左侧腹股沟区肿大淋巴结，提示转移；前列腺增生伴部分区域出血。
- 穿刺活检病理提示：前列腺腺癌，Gleason评分4+4＝8分。
图1 穿刺活检病例报告单和术后病理报告图像
诊断结果
转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）（cT3N1M1b）。
治疗经过
- 第一阶段：2020.12-2021.06，患者行根治性前列腺切除术（RP）+传统CAB[ 联合雄激素阻断治疗（亮丙瑞林+比卡鲁胺）]，但采用传统CAB方案治疗后睾酮下降不理想，且PSA自2020.7月起有上升趋势。2021年8月入院复查CT显示骨转移，提示疾病进展，经综合考虑，疾病进展至mCRPC阶段。
图2 RP+传统CAB治疗时睾酮值变化情况
- 第二阶段：2021.08-2021.10，改用国产阿比特龙+泼尼松+戈舍瑞林治疗。三个月后，患者PSA升高至8.92ng/ml，且骨扫描转移灶增多，经临床评估，考虑为国产阿比特龙疗效不佳而非单纯的PSA闪烁。
- 第三阶段：2021.11-2022.01，更换为原研醋酸阿比特龙+泼尼松+戈舍瑞林治疗。治疗第3个月，PSA降至0.165ng/ml，且影像学得到改善。2022年3月复查骨扫描，显示骨盐代谢活跃，较前代谢略减低。
图3 患者内分泌治疗整个疾病阶段PSA和影像学变化
图4 2021-10-29与2022-03-17患者骨扫描影像学对比
病例分析
该病例初诊为高危mHSPC，首先予以患者RP+传统CAB治疗，但在8个月后快速进展到mCRPC阶段。与患者沟通沟通后，改用国产阿比特龙治疗，但PSA持续上升，骨扫描转移灶增多。最终换用原研醋酸阿比特龙，患者骨痛症状明显缓解，且PSA迅速下降，控制良好。在前列腺癌治疗日新月异的今天，我们对抗癌药物的治疗期望也不断提高。由于传统的CAB生存获益有限，EAU、NCCN、AUA等国际指南已不再推荐传统CAB作为mCRPC的常规治疗方案。同时，国内外权威指南也指出，如患者进展至mCRPC阶段，一线治疗应优先选用阿比特龙等新型内分泌治疗的方案，从而延缓疾病进展，延长患者生存。令人满意的是，该患者改用原研醋酸阿比特龙后，耐受性及安全性好，治疗效果显著，值得临床进一步研究与推广使用。
病例提供者：赵亚伟 教授
赵亚伟 教授
新疆生产建设兵团医院副主任医师 硕士研究生
新疆生产建设兵团医学会泌尿外科分会委员
熟练掌握各种泌尿外科疾病的诊断及治疗,特别是泌尿男生殖系统肿瘤的规范化诊治，曾于中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心泌尿外科进修学习；主持院级课题2项，参与省部级课题5项，国家级课题1项，累计发表论文近20篇，SCI1篇。
大咖点评
随着原研醋酸阿比特龙等新型内分泌治疗药物的发展，逐渐取代传统内分泌治疗药物的地位。该患者进入mCRPC阶段后，首先使用国产阿比特龙治疗，但未得到有效控制，后续患者及时调整治疗方案，改用原研醋酸阿比特龙治疗后，PSA得到了深度缓解。作为原研药品，在上市前需要经过Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，以及上市后更广泛的Ⅳ期观察。而仿制药在上市前缺乏足够有力的临床数据，导致部分仿制药与原研药在临床疗效方面存在差别1。一项西方真实世界中患者使用仿制药的回顾性研究发现，8%~34%的患者反映仿制药的疗效欠佳和/或发生新的不良反应2。原研药疗效更明确，能够从长期的临床经验中预估疗程，进而能预测可能产生的药费，性价比也就更高。上述案例提示我们，在有条件的前提下，优先选用原研醋酸阿比特龙才能获得最大获益。
点评专家：董强 教授
董强 教授
四川大学华西医院泌尿外科主任医师/教授，博士研究生导师
四川大学华西医院泌尿外科主任
四川大学华西医院泌尿外科研究所泌尿男科研究室主任
香港中文大学外科曹光彪客座教授
四川省学术和技术带头人
第四届“国之名医·优秀风范”获得者
现任:
中华医学会男科分会常委
中华医学会男科分会前列腺学组副组长
中华医学会泌尿外科分会男科学组副组长
中华医学会泌尿外科分会国际交流委员会委员
中国医师协会男科医师分会常委
中国医师协会男科医师分会前列腺健康咨询与管理专家委员会委员
中国泌尿男科医学技术与装备创新联盟委员
亚洲男科学会常委
亚洲男科学会疾病指南编写委员会委员
四川省医学会男科专委会候任主任委员与青年委员会主任委员
四川省医学会泌尿外科专委会微创泌尿外科专业学组委员
四川省医师协会日间手术医师专委会常委
病例二
病史
男性，72岁。
主诉：因“尿频尿急伴排尿困难1年余，加重1周”于2015年9月入院。
既往史
- 既往接受经尿道前列腺电切术（TURP）。
- 糖尿病2年。
辅助检查
- 实验室检查：PSA为934ng/ml。
- MRI提示：前列腺癌，侵犯膀胱及精囊，盆腔内多发淋巴结转移。
- 骨扫描提示：T10椎体、右侧坐骨骨代谢异常增强。
- 前列腺穿刺（11/12）提示：前列腺腺泡腺癌，Gleason 9分，ISUP 5组。
诊断结果
前列腺癌（cT4aN1M1b）。
治疗经过
- 2015.09-2017.06，予以患者传统CAB治疗，治疗两个月后，PSA下降至48ng/dl。2017年7月，疾病进展至mCRPC阶段。
- 2017.07起，患者改用原研醋酸阿比特龙治疗，治疗期间患者出现PSA闪烁现象。更换为阿比特龙初期PSA上升至3.39ng/dl，后PSA迅速下降，维持在0.008ng/dl。
- 2018.10，患者行减瘤性腹腔镜下前列腺切除术。术后病理提示：仅见小灶前列腺腺癌成分，Gleason评分3+3=6分；上、下尿道、左右输精管切缘均阴性；左右精囊腺未见肿瘤累及；左盆腔淋巴结：0/2枚淋巴结阳性；右盆腔淋巴结：0/1枚淋巴结阳性。
- 2020年至今的随访中，患者的PSA值始终为0，病情控制整体令人满意。
病例分析
本病例中首先予以患者传统CAB治疗，但在1年以后，疾病快速进展至mCRPC阶段。经临床评估，改用原研醋酸阿比特龙治疗，PSA上升至3.39ng/dl，后PSA迅速下降，维持在0.008ng/dl。这提示我们，该患者可能出现了PSA闪烁。PSA闪烁是指患者经过治疗后，PSA值相对于基线PSA水平先上升，但随后又开始下降并且低于基线PSA水平的现象。据研究报道，mCRPC治疗过程中多种治疗方式均存在PSA闪烁现象，其中有8-20%的化疗患者、5-30%的ADT治疗患者、11.9%的镭-223治疗患者均会发生PSA闪烁3。PSA是晚期前列腺癌患者随访监测的重要指标之一，然而必须强调单独使用PSA变化评估mCRPC的病情变化是不可靠的，而应当结合PSA、影像学及临床症状进行综合评价。从该案例中可以得出结论，PSA闪烁并不意味着需要马上停药且不影响临床结局，临床医生应进行仔细鉴别，并坚持继续治疗，以免过早终止使患者获益的治疗。
病例提供者 张哲伟教授
张哲伟 教授
浙江大学医学院附属第二医院泌尿外科主任医师
浙江省泌尿外科学会青年分会的副主任委员
毕业于浙江大学，一直从事泌尿外科肿瘤及结石的治疗
完成千例腔镜下手术，包括前列腺癌根治、膀胱全切、肾癌根治、肾部分切除术和腹膜后淋巴清扫、盆腔淋巴清扫
主持肾脏移植手术约40余例。擅长治疗泌尿系统肿瘤，擅长微创手术结合放疗和免疫治疗泌尿系肿瘤，健康理念“微创、精准、全方位地治疗泌尿系统肿瘤”
大咖点评
对于mCRPC阶段的患者，美国泌尿协会（AUA）、前列腺癌临床试验工作组（PCWG3）及圣加伦共识一致推荐，确认发生PSA进展后，还需满足影像学进展和/或临床进展，才说明疾病发生进展。PCWG3建议PSA进展标准需以基线为标准，分为PSA下降和持续升高两种情况。第一种情况是，若血清PSA超过治疗过程中PSA最低值的25％，且≥2ng／ml，并在≥3周后重复确认，才能判断PSA进展。第二种情况是，疾病治疗12周后 ，PSA升高超过基线值的25％，且≥2ng/mL，则判断PSA进展4。需要注意一点的是，报告PSA进展的日期可能并不代表需要停止治疗。综上所述，建议临床医师在PSA初始下降后出现单独上升的情况下继续治疗，直至出现明显影像学或临床进展。
图5 mCRPC疾病进展标准
随着醋酸阿比特龙等新型内分泌药物治疗的发展，逐渐取代传统内分泌治疗的地位，成为国内外权威指南及共识推荐的mCRPC一线治疗方案。
点评专家：陈继民 教授
陈继民 教授
浙江大学医学院附属第二医院泌尿外科副主任 主任医师
浙江省男科常务委员
中西医结合男科委员
省尿控（前列腺疾病）组副组长 浙江省医疗鉴定专家
主持省科技厅、教育厅、卫生厅课题多项，发表SCI论文多篇，曾获浙江省卫生厅科技进步三等奖
专业泌尿外科、男科、肾移植，主攻专业泌尿男生殖系肿瘤的精准诊治，女性盆底修复，女性压力性尿失禁吊带手术的应用研究，受专家好评
SUI吊带手术国内前列，DCD肾移植手术省内前列
编者手札
原研醋酸阿比特龙是泌尿肿瘤领域公认的mCRPC患者一线新型内分泌治疗药物，其安全性及疗效已经获得临床广泛认可。上述两份病例均出现了治疗早期的PSA升高，但是临床治疗决策截然不同。给到我们的启示是，对于mCRPC患者的治疗，应尽可能使用选择循证充分的原研醋酸阿比特龙，充分治疗，保障耐受性，减少临床判断的复杂性，让医患双方更安心，不烦心，对治疗有信心，守住第一次使用时机，守住晚期前列腺癌的 “最后一道防线”。
参考文献
1.曾俊芬, 宋金春. 医药导报, 2019, 038(007):884-887.
2.Helle Hakonsen, et al. A review of patient perspectives on generics substitution: what are the challenges for optimal drug use. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 2012;1(1):28-32.
3.Ceci F, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018 Dec;45(13):2253-2255.
4.Scher HI,et al. J Clin Oncol. 2016;34(12):1402-1418.
编辑：yt审校：冰鑫
排版：LR
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