晚期前列腺癌一直以來是臨床診療工作的難點，尤其是轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2016年，原研醋酸阿比特龍在中國獲批用于mCRPC的一線治療，正式開啟了中國晚期前列腺癌診療的新紀元。如今，原研醋酸阿比特龍已陪伴中國患者走過6年多的時光。本期“實踐前腺”欄目，醫脈通邀請新疆生産建設兵團醫院趙亞偉教授和浙江大學醫學院附屬第二醫院張哲偉教授提供mCRPC病例，并邀請四川大學華西醫院董強教授和浙江大學醫學院附屬第二醫院陳繼民教授進行點評，以飨讀者。
病例一
病史
男，65歲。
主訴：因“發現PSA升高1天”于2020年12月入院。
輔助檢查
- 實驗室檢查：PSA：415.9ng/ml，睾酮：26.02nmol/l。
- MRI提示：前列腺外周帶異常信号，符合前列腺癌，突破包膜征象；精囊腺中部異常信号，不除外受侵可能；雙側坐骨、恥骨、髋臼多發異常信号，考慮骨轉移；左側腹股溝區腫大淋巴結，提示轉移；前列腺增生伴部分區域出血。
- 穿刺活檢病理提示：前列腺腺癌，Gleason評分4+4＝8分。
圖1 穿刺活檢病例報告單和術後病理報告圖像
診斷結果
轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）（cT3N1M1b）。
治療經過
- 第一階段：2020.12-2021.06，患者行根治性前列腺切除術（RP）+傳統CAB[ 聯合雄激素阻斷治療（亮丙瑞林+比卡魯胺）]，但采用傳統CAB方案治療後睾酮下降不理想，且PSA自2020.7月起有上升趨勢。2021年8月入院複查CT顯示骨轉移，提示疾病進展，經綜合考慮，疾病進展至mCRPC階段。
圖2 RP+傳統CAB治療時睾酮值變化情況
- 第二階段：2021.08-2021.10，改用國産阿比特龍+潑尼松+戈舍瑞林治療。三個月後，患者PSA升高至8.92ng/ml，且骨掃描轉移竈增多，經臨床評估，考慮為國産阿比特龍療效不佳而非單純的PSA閃爍。
- 第三階段：2021.11-2022.01，更換為原研醋酸阿比特龍+潑尼松+戈舍瑞林治療。治療第3個月，PSA降至0.165ng/ml，且影像學得到改善。2022年3月複查骨掃描，顯示骨鹽代謝活躍，較前代謝略減低。
圖3 患者内分泌治療整個疾病階段PSA和影像學變化
圖4 2021-10-29與2022-03-17患者骨掃描影像學對比
病例分析
該病例初診為高危mHSPC，首先予以患者RP+傳統CAB治療，但在8個月後快速進展到mCRPC階段。與患者溝通溝通後，改用國産阿比特龍治療，但PSA持續上升，骨掃描轉移竈增多。最終換用原研醋酸阿比特龍，患者骨痛症狀明顯緩解，且PSA迅速下降，控制良好。在前列腺癌治療日新月異的今天，我們對抗癌藥物的治療期望也不斷提高。由于傳統的CAB生存獲益有限，EAU、NCCN、AUA等國際指南已不再推薦傳統CAB作為mCRPC的正常治療方案。同時，國内外權威指南也指出，如患者進展至mCRPC階段，一線治療應優先選用阿比特龍等新型内分泌治療的方案，進而延緩疾病進展，延長患者生存。令人滿意的是，該患者改用原研醋酸阿比特龍後，耐受性及安全性好，治療效果顯著，值得臨床進一步研究與推廣使用。
病例提供者：趙亞偉 教授
趙亞偉 教授
新疆生産建設兵團醫院副主任醫師 碩士研究所學生
新疆生産建設兵團醫學會泌尿外科分會委員
熟練掌握各種泌尿外科疾病的診斷及治療,特别是泌尿男生殖系統惡性良性腫瘤的規範化診治，曾于中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院/國家癌症中心泌尿外科進修學習；主持院級課題2項，參與省部級課題5項，國家級課題1項，累計發表論文近20篇，SCI1篇。
大咖點評
随着原研醋酸阿比特龍等新型内分泌治療藥物的發展，逐漸取代傳統内分泌治療藥物的地位。該患者進入mCRPC階段後，首先使用國産阿比特龍治療，但未得到有效控制，後續患者及時調整治療方案，改用原研醋酸阿比特龍治療後，PSA得到了深度緩解。作為原研藥品，在上市前需要經過Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，以及上市後更廣泛的Ⅳ期觀察。而仿制藥在上市前缺乏足夠有力的臨床資料，導緻部分仿制藥與原研藥在臨床療效方面存在差别1。一項西方真實世界中患者使用仿制藥的回顧性研究發現，8%~34%的患者反映仿制藥的療效欠佳和/或發生新的不良反應2。原研藥療效更明确，能夠從長期的臨床經驗中預估療程，進而能預測可能産生的藥費，成本效益也就更高。上述案例提示我們，在有條件的前提下，優先選用原研醋酸阿比特龍才能獲得最大獲益。
點評專家：董強 教授
董強 教授
四川大學華西醫院泌尿外科主任醫師/教授，博士研究所學生導師
四川大學華西醫院泌尿外科主任
四川大學華西醫院泌尿外科研究所泌尿男科研究室主任
香港中文大學外科曹光彪客座教授
四川省學術和技術帶頭人
第四屆“國之名醫·優秀風範”獲得者
現任:
中華醫學會男科分會常委
中華醫學會男科分會前列腺學組副組長
中華醫學會泌尿外科分會男科學組副組長
中華醫學會泌尿外科分會國際交流委員會委員
中國醫師協會男科醫師分會常委
中國醫師協會男科醫師分會前列腺健康咨詢與管理專家委員會委員
中國泌尿男科醫學技術與裝備創新聯盟委員
亞洲男科學會常委
亞洲男科學會疾病指南編寫委員會委員
四川省醫學會男科專委會候任主任委員與青年委員會主任委員
四川省醫學會泌尿外科專委會微創泌尿外科專業學組委員
四川省醫師協會日間手術醫師專委會常委
病例二
病史
男性，72歲。
主訴：因“尿頻尿急伴排尿困難1年餘，加重1周”于2015年9月入院。
既往史
- 既往接受經尿道前列腺電切術（TURP）。
- 糖尿病2年。
輔助檢查
- 實驗室檢查：PSA為934ng/ml。
- MRI提示：前列腺癌，侵犯膀胱及精囊，盆腔内多發淋巴結轉移。
- 骨掃描提示：T10椎體、右側坐骨骨代謝異常增強。
- 前列腺穿刺（11/12）提示：前列腺腺泡腺癌，Gleason 9分，ISUP 5組。
診斷結果
前列腺癌（cT4aN1M1b）。
治療經過
- 2015.09-2017.06，予以患者傳統CAB治療，治療兩個月後，PSA下降至48ng/dl。2017年7月，疾病進展至mCRPC階段。
- 2017.07起，患者改用原研醋酸阿比特龍治療，治療期間患者出現PSA閃爍現象。更換為阿比特龍初期PSA上升至3.39ng/dl，後PSA迅速下降，維持在0.008ng/dl。
- 2018.10，患者行減瘤性腹腔鏡下前列腺切除術。術後病理提示：僅見小竈前列腺腺癌成分，Gleason評分3+3=6分；上、下尿道、左右輸精管切緣均陰性；左右精囊腺未見惡性良性腫瘤累及；左盆腔淋巴結：0/2枚淋巴結陽性；右盆腔淋巴結：0/1枚淋巴結陽性。
- 2020年至今的随訪中，患者的PSA值始終為0，病情控制整體令人滿意。
病例分析
本病例中首先予以患者傳統CAB治療，但在1年以後，疾病快速進展至mCRPC階段。經臨床評估，改用原研醋酸阿比特龍治療，PSA上升至3.39ng/dl，後PSA迅速下降，維持在0.008ng/dl。這提示我們，該患者可能出現了PSA閃爍。PSA閃爍是指患者經過治療後，PSA值相對于基線PSA水準先上升，但随後又開始下降并且低于基線PSA水準的現象。據研究報道，mCRPC治療過程中多種治療方式均存在PSA閃爍現象，其中有8-20%的化療患者、5-30%的ADT治療患者、11.9%的鐳-223治療患者均會發生PSA閃爍3。PSA是晚期前列腺癌患者随訪監測的重要名額之一，然而必須強調單獨使用PSA變化評估mCRPC的病情變化是不可靠的，而應當結合PSA、影像學及臨床症狀進行綜合評價。從該案例中可以得出結論，PSA閃爍并不意味着需要馬上停藥且不影響臨床結局，臨床醫生應進行仔細鑒别，并堅持繼續治療，以免過早終止使患者獲益的治療。
病例提供者 張哲偉教授
張哲偉 教授
浙江大學醫學院附屬第二醫院泌尿外科主任醫師
浙江省泌尿外科學會青年分會的副主任委員
畢業于浙江大學，一直從事泌尿外科惡性良性腫瘤及結石的治療
完成千例腔鏡下手術，包括前列腺癌根治、膀胱全切、腎癌根治、腎部分切除術和腹膜後淋巴清掃、盆腔淋巴清掃
主持腎髒移植手術約40餘例。擅長治療泌尿系統惡性良性腫瘤，擅長微創手術結合放療和免疫治療泌尿系惡性良性腫瘤，健康理念“微創、精準、全方位地治療泌尿系統惡性良性腫瘤”
大咖點評
對于mCRPC階段的患者，美國泌尿協會（AUA）、前列腺癌臨床試驗工作組（PCWG3）及聖加倫共識一緻推薦，确認發生PSA進展後，還需滿足影像學進展和/或臨床進展，才說明疾病發生進展。PCWG3建議PSA進展标準需以基線為标準，分為PSA下降和持續升高兩種情況。第一種情況是，若血清PSA超過治療過程中PSA最低值的25％，且≥2ng／ml，并在≥3周後重複确認，才能判斷PSA進展。第二種情況是，疾病治療12周後 ，PSA升高超過基線值的25％，且≥2ng/mL，則判斷PSA進展4。需要注意一點的是，報告PSA進展的日期可能并不代表需要停止治療。綜上所述，建議臨床醫師在PSA初始下降後出現單獨上升的情況下繼續治療，直至出現明顯影像學或臨床進展。
圖5 mCRPC疾病進展标準
随着醋酸阿比特龍等新型内分泌藥物治療的發展，逐漸取代傳統内分泌治療的地位，成為國内外權威指南及共識推薦的mCRPC一線治療方案。
點評專家：陳繼民 教授
陳繼民 教授
浙江大學醫學院附屬第二醫院泌尿外科副主任 主任醫師
浙江省男科常務委員
中西醫結合男科委員
省尿控（前列腺疾病）組副組長 浙江省醫療鑒定專家
主持省科技廳、教育廳、衛生廳課題多項，發表SCI論文多篇，曾獲浙江省衛生廳科技進步三等獎
專業泌尿外科、男科、腎移植，主攻專業泌尿男生殖系惡性良性腫瘤的精準診治，女性盆底修複，女性壓力性尿失禁吊帶手術的應用研究，受專家好評
SUI吊帶手術國内前列，DCD腎移植手術省内前列
編者手劄
原研醋酸阿比特龍是泌尿惡性良性腫瘤領域公認的mCRPC患者一線新型内分泌治療藥物，其安全性及療效已經獲得臨床廣泛認可。上述兩份病例均出現了治療早期的PSA升高，但是臨床治療決策截然不同。給到我們的啟示是，對于mCRPC患者的治療，應盡可能使用選擇循證充分的原研醋酸阿比特龍，充分治療，保障耐受性，減少臨床判斷的複雜性，讓醫患雙方更安心，不煩心，對治療有信心，守住第一次使用時機，守住晚期前列腺癌的 “最後一道防線”。
參考文獻
1.曾俊芬, 宋金春. 醫藥導報, 2019, 038(007):884-887.
2.Helle Hakonsen, et al. A review of patient perspectives on generics substitution: what are the challenges for optimal drug use. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 2012;1(1):28-32.
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4.Scher HI,et al. J Clin Oncol. 2016;34(12):1402-1418.
編輯：yt審校：冰鑫
排版：LR
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