文 | 张业繁 菠萝
今天2月24日是苹果公司创始人乔布斯的生日。众所周知，乔布斯患癌8年后去世。很多人以为他得的是恶性的胰腺癌，然后猜想肯定是因为他很有钱，所以才能活这么久，毕竟胰腺癌的平均生存期还不到1年。
其实不是的，乔布斯得的不是胰腺癌，而是胰腺神经内分泌瘤（缩写为PNET），是一类恶性程度较低，生存预后更好的胰腺肿瘤。
今天我们就来聊聊这类相对罕见的肿瘤。
大家肯定首先问，到底什么是胰腺神经内分泌瘤呢？
神经内分泌肿瘤是一类肿瘤的总称，它是由生产激素的细胞出现变异恶化而产生的。它可以出现在胰腺，也可能在胃肠、肝胆或肺部发生。如果发生在胰腺，就叫胰腺神经内分泌瘤。
与很多恶性肿瘤相比，大多数神经内分泌瘤要温顺得多，生长比较缓慢，通常进展要以年计，即使出现了转移的情况，也可以通过手术联合药物治疗等方式获得长期生存，5年生存率接近50%。在临床上，医生可以使用不同的治疗方法将其去除或缩小，或者通过治疗改善临床症状。当然，也有一部分恶性程度更高的，叫做神经内分泌癌，它们可以扩散到身体的其他部位，造成更加严重的后果。
胰腺神经内分泌瘤会有什么症状呢？
因为神经内分泌肿瘤来自生产激素的细胞变异，所以通常会导致激素失调。患者有可能会出现腹泻、头晕、心跳加速、头痛、饥饿感、皮疹、腹痛、出汗、体重减轻等各种症状。
图片来自公共图片库
医生想要诊断神经内分泌肿瘤，需要做一系列的检查，比如下面这些：
血液和尿液检查：用于检查体内激素水平。
CT扫描：用来确定肿瘤的位置、大小以及转移情况。
核磁共振：能更好的显示胰腺、肝脏、胆道等器官，提供更清晰的影像。
奥曲肽扫描：通过静脉向体内注射少量放射性药物，其中含有一种称为奥曲肽的成分，能特异性的粘附在大多数神经内分泌肿瘤的表面，通过扫描，就可能看到体内的肿瘤细胞。
Ga68-PETCT：是基于很多神经内分泌肿瘤表面表达生长抑素受体而设计的一种特殊的放射性同位素PET-CT扫描，是目前敏感性、检出率最高的手段，尤其适合用于原发灶不明的神经内分泌肿瘤
活检：通过穿刺从怀疑的病灶中取出一小块组织，并在显微镜下对其进行检查，看是否有肿瘤细胞，以及肿瘤细胞的具体类型。
分子测试：对活检样本进行基因检测、蛋白检测等检查，明确具体的肿瘤亚型，从而决定选择哪种治疗方法。
胰腺神经内分泌瘤恶性程度较低，但临床上难以彻底治愈。目前，手术依然是很多神经内分泌瘤最常见的治疗方法，尤其是对那些偏良性且尚未扩散的肿瘤。在需要的时候，放疗和化疗也经常被使用。
近年来，随着基因测序的普及，胰腺神经内分泌瘤的治疗开始向精准医疗方向发展。
乔布斯患病时，几乎没有任何有效的药物。在测序还比较昂贵的情况下，乔布斯当时就花钱对自己肿瘤进行了基因组测序，希望从中找到新的治疗靶点和更有效的治疗方案。虽然结果并不理想，没有找到特别好的靶点和药物，但这算是最早用基因检测来进行肿瘤个体化诊疗的尝试之一。
就在乔布斯去世的2011年，胰腺神经内分泌瘤的基因突变谱被公布，科学家发现MEN1是这类肿瘤最高频突变的基因，50%以上肿瘤都带有MEN1突变。
同时，世界上有些人天生就携带MEN1突变，那他们就很可能得一种病，叫“多发性内分泌腺肿瘤综合征Ⅰ型（也叫Wermer综合征）”。
大家可能知道，如果天生携带BRCA突变，比如安吉丽娜·朱莉，可以通过预防性手术切除乳腺来降低乳腺癌的风险，但如果携带MEN1突变，能不能也提前切除呢？
不行！
因为这个突变可能带来的肿瘤位于垂体、甲状旁腺、胰腺等器官，功能太重要，没法随便切。
到目前为止，还没有很好的药物能预防Wermer综合征患者发生肿瘤，也没有针对MEN1突变肿瘤的治疗方案，但医生和科学家一直在努力。
这两天来自中国医学科学院肿瘤医院的焦宇辰教授和赵宏教授的团队发表了一篇很有意思的论文，证实MEN1突变肿瘤特别依赖一个叫DHODH的基因。细胞试验显示，如果能抑制DHODH基因的活性，这类肿瘤生长就会受到限制。
论文封面截图
有趣的是，市场上其实已经有一个DHODH抑制剂了，那就是来氟米特，一个已经上市很久的主要治疗类风湿性关节炎的药物。在动物模型上，来氟米特确实可以显著抑制MEN1突变的肿瘤生长。由于来氟米特本身已经上市用了很多年，安全性没问题，所以研究团队很快就启动了使用来氟米特治疗MEN1突变型肿瘤的临床试验。
这次的文章中还报道了3名一线治疗失败的患者，使用来氟米特治疗后，都保持了无进展生存，还有患者出现了胸水消失、PET-CT信号消失等临床改善。目前该临床试验已入组7名患者，治疗时间达6-14个月，至今都还没有出现病情进展，也没有出现严重副作用。
动物模型还显示，对于天生就携带MEN1突变的老鼠，如果从6个月（相当于人类18-20岁）就开始用来氟米特，可以将肿瘤发生率从65%大幅降低到5%，这提示来氟米特，或者其它的DHODH抑制剂，有可能未来用于预防Wermer综合征患者发生肿瘤。
很高兴看到中国能有这样好的原创转化研究，给MEN1突变型肿瘤的治疗和Wermer综合征的预防提供了全新的思路，希望后续的临床试验能带来更多好消息。
总而言之，胰腺神经内分泌瘤不是胰腺癌，而是神经内分泌肿瘤的一种。神经内分泌肿瘤是具有神经内分泌功能的肿瘤统称，它们可以发生于很多部位，功能各异，可以引起各种各样的症状，为其诊断和治疗都带来了巨大挑战。如果怀疑或诊断了这类肿瘤，强烈建议大家去专科医院和医生那里就诊，制定出最适合自己的诊疗方案。
祝大家身体健康！致敬生命！
张业繁
中国医学科学院肿瘤医院
肝胆外科 副主任医师
*本文旨在科普癌症及治疗背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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