在2021年美国糖尿病协会（ADA）年会上，同济大学附属第十人民医院曲伸教授团队展示了一项最新研究，发现新型降糖药卡格列净对多囊卵巢综合征（PCOS）的疗效非劣效于二甲双胍（点击查阅报道原文）。近日，该研究全文正式发表于Diabetes, Obesity and Metabolism杂志。本刊特邀曲伸教授详细介绍这项研究的重要发现，并就其临床意义与大家分享。
为什么开展这项研究？
PCOS是育龄女性中常见的生殖内分泌疾病，以高雄激素血症、慢性无排卵和多囊卵巢为特征。通常，该疾病与胰岛素抵抗（IR）和其他代谢异常有关，这些都是远期发展为2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）和代谢综合征的危险因素。虽然PCOS治疗主要使用含有雌激素和孕激素的避孕药，但有些避孕药对血脂有害，可能增加血栓形成和CVD风险。
IR影响50%~80%的PCOS女性，其在PCOS发病机制中起重要作用，且与肥胖无关。既往研究表明，IR可能通过破坏下丘脑-垂体-卵巢轴，刺激卵巢雄激素分泌，抑制性激素结合球蛋白（SHBG）产生而导致高雄激素血症。服用二甲双胍、噻唑烷二酮等胰岛素增敏剂可显著增加排卵，并以剂量反应方式降低雄激素水平。因此，靶向IR是治疗PCOS患者的有效策略。
卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，且部分抑制SGLT1，主要作用于肾脏抑制其对葡萄糖的重吸收，从而使多余葡萄糖从尿中排出，使血糖下降。SGLT2抑制剂还可减轻体重，改善IR和糖代谢，保护心血管系统，这可能对PCOS患者有益。然而，关于SGLT2抑制剂用于PCOS治疗的安全性和有效性数据有限。本研究旨在明确与二甲双胍相比，卡格列净在IR型PCOS患者中的有效性和安全性。
研究设计和方法
2019年7月至2021年4月，在上海市第十人民医院内分泌科开展了一项单中心、前瞻性、随机、开放标签（比例1:1）的非劣效性试验，共纳入18~45岁患有IR的PCOS女性患者68例，将其随机分至卡格列净组（100 mg/d，n=33）或二甲双胍组（1500~2000 mg/d，n=35），持续治疗12周。
卡格列净的使用方法为每天早餐前100 mg。二甲双胍的使用方法为：第1周早餐后和晚餐后各服用1次，每次500 mg，如能耐受，则在第2周将剂量增至1500 mg/d，并在接下来几周增至最大推荐剂量2000 mg/d。所有受试者在随机分组之前和整个研究期间都定期接受有关健康生活方式的咨询和教育。
主要研究结局是治疗12周后胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的变化，次要研究结局包括人体测量学指标、月经频率、性激素水平、代谢参数和体脂分布的变化。
研究结果：卡格列净不劣于二甲双胍，
某些指标改善更优
本研究共有59例受试者完成了随访，其中卡格列净组30例、二甲双胍组29例。
01
主要研究结局
两组PCOS患者的HOMA-IR均在治疗12周后得到显著改善，卡格列净组的最小二乘均数变化为-2.04（95%CI：-2.89 ~ -1.18），二甲双胍组为-1.23（95%CI：-2.15 ~ -0.30）（图1）。符合方案分析发现，卡格列净在降低HOMA-IR方面不劣于二甲双胍（最小二乘均差：-0.85%，95%CI：-2.19 ~ 0.49，图2）。
改善胰岛素抵抗
△代表PCOS患者治疗前后的指标变化；△卡格列净-△二甲双胍代表卡格列净组和二甲双胍组在12周时HOMA-IR降幅的主要结局方面的差异
图2. 第12周时HOMA-IR相较于基线的变化
校正基线可能的混杂因素后，该模型对符合方案人群进行了评估
02
次要研究结局
卡格列净和二甲双胍均可显著改善PCOS患者的月经情况，降低体重和总体脂含量，并降低血清甘油三酯水平。此外，与二甲双胍相比，卡格列净在降低尿酸和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）水平方面具有显著优势（表1）。
表1. 治疗12周后的次要结局
03
安全性
卡格列净组和二甲双胍组的主要不良事件分别为外阴瘙痒（9.09%）和胃肠道反应（55.55%），两组均无严重不良事件发生。
讨论
本研究证实卡格列净和二甲双胍均可显著改善伴IR的PCOS患者的HOMA-IR。二者具有不同的潜在机制：二甲双胍抑制PCOS患者肝糖异生，增加周围组织对葡萄糖的吸收和利用；而卡格列净通过抑制肾脏葡萄糖重吸收，诱导尿糖排泄来发挥作用。
降低体重
本研究还表明，卡格列净和二甲双胍均可降低伴IR的PCOS患者的体重和BMI以及腰围和臀围。既往许多研究报道，卡格列净可通过抑制肾脏葡萄糖重吸收、增强脂肪分解、脂肪酸氧化和脂肪组织褐变来实现T2DM患者的体重减轻。与既往研究一致，卡格列净组的体重减轻主要是由于脂肪含量减少而不是瘦体重减少。值得注意的是，无论卡格列净组，还是二甲双胍组，PCOS患者的平均体重降幅似乎都高于既往短期试验，这可能是因为本研究中患者接受了健康生活方式教育，并在整个研究期间定期运动且饮食均衡。
降低尿酸
在本研究中，卡格列净组的尿酸降幅大于二甲双胍组，这也与既往研究一致。潜在机制可能与肾脏SLC2A9转运蛋白有关，其可将葡萄糖转化为尿酸。因此，尿液中较高的葡萄糖浓度可能导致肾小管细胞顶膜中葡萄糖与尿酸的交换增加。越来越多证据表明，PCOS患者血清尿酸水平显著高于无PCOS患者，且高尿酸血症可加剧IR。因此，本研究中卡格列净带来尿酸水平降低可能对PCOS合并高尿酸血症患者有益，但需在更大样本量和更长时间的研究中进一步证实。
04
调节月经周期及雄激素水平
月经失调是PCOS的主要临床特征。治疗12周后，与基线相比，卡格列净组和二甲双胍组的月经周期状态都有所改善。此外，卡格列净组的DHEAS水平显著下降。既往研究表明，大约40%~60%的PCOS患者有肾上腺雄激素过多症，其特征是DHEAS水平升高。因此，卡格列净组DHEAS水平降低可能对伴肾上腺高雄激素血症的PCOS患者有益。卡格列净降低DHEAS的潜在机制尚不清楚，可能与其降低尿酸有关。
05
安全性和耐受性良好
在安全性方面，卡格列净在伴IR的PCOS患者中通常具有良好的耐受性，治疗12周后该组未发生生殖器真菌感染或尿路感染。与二甲双胍组相比，卡格列净组与渗透性利尿相关的外阴瘙痒发生率增加，这与既往报道一致。本研究中不良事件发生率高可能是由全女性研究人群和存在综合记录（包括临时反应）和信息偏倚来解释，因为这项研究是开放标签的，但所有不良事件一般是自限性和轻度的。
总之，在本研究中，卡格列净具有良好的耐受性，其与二甲双胍在伴IR的中国PCOS患者中降低HOMA-IR、减轻体重和改善月经周期方面的疗效相似。此外，与二甲双胍相比，卡格列净在降低尿酸和DHEAS方面具有一定优势，提示SGLT2抑制剂可被视为治疗伴IR的PCOS患者的有效药物。
参考文献：Cai M, Shao X, Xing F, Zhang Y, Gao X, Zeng Q, Dilimulati D, Qu S, Zhang M. Efficacy of canagliflozin versus metformin in women with polycystic ovary syndrome: A randomized, open-label, noninferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2022 Feb; 24(2): 312-320.
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