编者按：对于患者来说，尤其患有慢性疾病如糖尿病者常需长期用药。因此，治疗用药不仅要保证稳定疗效，还要经得起患者长期坚持。在“达造新势力”2021德谷胰岛素优质达标病例大赛中，潍坊医学院附属医院内分泌科张琪医师就一例血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者如何通过用药治疗调整而实现血糖平稳达标的经验进行了分享。
张琪 医师
潍坊医学院附属医院
病例简介
患者女性，45岁，主因“发现血糖高10年，血糖控制不佳2月”入院。
现病史
10年前，患者查体发现血糖升高，空腹血糖（FPG）>10 mmol/L，当地医院诊断为“糖尿病”，给予“二甲双胍和格列美脲”降糖（具体不详），血糖控制达标。5年前，患者血糖逐渐升高，FPG 9~10 mmol/L，出现反酸、烧心等胃肠道反应，调整降糖方案为“甘精胰岛素U100 12 u qd+阿卡波糖100 mg tid”，甘精胰岛素U100逐渐加量至20 u/d。近2个月，患者FPG 8~9 mmol/L，餐后2 h血糖（PPG）14~16 mmol/L，且有餐前或夜间心慌、大汗症状，平均每月1~2次，测随机血糖3.7 mmol/L，自诉对低血糖反应产生恐惧，近2个月体重增加1 kg。
既往史
剖宫产术后20年，否认高血压病、冠心病史。
婚育史
平素月经规律。育1女，出生体重3.2 kg，否认妊娠期间血糖异常。
家族史
母亲已故，曾患“糖尿病”，死于“心肌梗死”。
体格检查
身高163 cm，体重67.5 kg，BMI 25.4 kg/m2，腰围84 cm，血压123/77 mm Hg。头颈部无异常，心、肺、查体未见明显阳性体征。下腹正中可见一长约8 cm纵行手术瘢痕，愈合良好。四肢肌力、肌张力正常，双下肢皮温正常，无水肿，双足背动脉搏动正常。下肢深浅感觉可，双Babinski征阴性，脑膜刺激征阴性。
辅助检查
2020年6月2日，查体中心检查见：血糖：FPG 9.2 mmol/L↑，HbA1c8.7%↑；血脂：TG 4.29 mmol/L↑，LDL-C 4.2 mmol/L↑，HDL-C 1.32 mmol/L，TC 6.28 mmol/L↑。肝功能、肾功能、甲功正常。腹部超声：脂肪肝（轻度）。心脏彩超、颈部血管彩超未见明显异常。
2020年6月9日，内分泌科门诊检查见：FPG 9.0 mmol/L↑，PPG 13.2 mmol/L↑；空腹C肽0.85 ng/ml（参考值0.8~4.2 ng/ml），提示内源性胰岛素分泌不足，胰岛功能受损；尿白蛋白肌酐比值（ACR）10.2 mg/g；糖尿病抗体检测阴性。眼底检查未见明显异常。
初步诊断
1、T2DM；2、高脂血症
诊疗思路及经过
该患者为一例糖尿病病史长达10年的中年女性，餐前血糖及PPG均不达标，且PPG相对餐前血糖增幅不太高，主要是FPG及餐前血糖不达标导致总体血糖控制不佳，HbA1c8.7%，存在内源性胰岛素分泌不足，故需使用胰岛素治疗；同时合并血脂升高、超重，无吸烟、高血压病史，无靶器官损害，故血糖控制目标相对严格；患者多次出现心慌、大汗等低血糖反应，近2个月体重增加1 kg。
根据患病特点为患者调整降糖方案。由于患者无法耐受药物导致的胃肠道反应，故将阿卡波糖100 mg tid换为达格列净10 mg qd治疗；考虑到患者餐前血糖不达标，将甘精胰岛素U100剂量由20 u qd加量至24 u qd。调整方案一段时间后，餐前血糖及PPG虽有所下降，但仍不达标（图1）。患者不满意治疗效果，1周后再次来门诊调整方案。分析其血糖不达标原因，是饮食结构不合理？运动量不足？工作压力大、休息和睡眠不佳？还是降糖药选择有问题或剂量不到位？
图1. 初次调整降糖方案后，血糖控制仍不达标（mmol/L）
2020年ADA指南[1]中的血糖管理决策环提出以患者为中心的协作式诊疗，旨在预防或延缓并发症及改善生活质量。进一步分析该患者特点：文职人员，朝九晚五，工作压力较小；对食物搭配和量的把控缺乏概念，中午在单位就餐，运动较少；经济基础中等，可承受降糖药物支出300~400元/月；情绪偏焦虑，对低血糖或血糖波动产生恐惧；超重体型，不希望继续增加体重。因此，综合该患者个体特点和疾病特点，需要为其制定个体化治疗方案。
根据2020年CDS指南[2]，在坚持医学营养治疗和运动治疗的基础上，首选二甲双胍一线治疗。但是，该患者不能耐受二甲双胍导致的胃肠道反应，且无ASCVD、心衰或慢性肾脏病等合并症，故可考虑其他口服降糖药或注射类药物治疗。该患者胰岛功能受损，内源性胰岛素分泌不足，因此不适合用胰岛素促泌剂；此外，该患者血糖水平与其目标值之间仍存在较大的距离，因此可选择基础胰岛素联合其他不引起胃肠道刺激的口服降糖药治疗。指南[2]还指出，如患者有减重需求，可选择有体重降低作用的药物如SGLT2抑制剂。同时，还可采纳ADA指南[1]的部分思路，其推荐选择基础胰岛素时优先考虑低血糖风险低的药物，并指出低血糖发生风险依次为德谷胰岛素/甘精胰岛素U300
为该患者制定个体化血糖控制目标为HbA1c
临床对理想基础胰岛素的需求是更接近生理分泌，即24 h平稳控糖、血糖变异性低、低血糖风险小、灵活注射。新一代长效基础胰岛素类似物德谷胰岛素半衰期更长，血糖波动更小，真正全天24 h平稳控糖，更接近生理性胰岛素分泌[3]，满足临床对基础胰岛素的治疗需求。研究发现，德谷胰岛素降糖疗效的日间变异性仅为甘精胰岛素的1/4，血糖波动更小，控糖更为平稳[4]。EU-TREAT研究发现，T2DM患者由其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素治疗6个月后，HbA1c和FPG均显著改善，且各种低血糖事件均显著减少[5]。这对糖尿病患者尤其经常发生低血糖、恐惧低血糖的人来说极具应用优势。
因此，将该患者降糖方案的甘精胰岛素U100换为德谷胰岛素24 u qd，口服药不变。治疗3天后，患者FPG降至4.2 mmol/L，未发生低血糖，PPG也降低，遂将德谷胰岛素减量至20 u qd；之后10天，血糖继续下降，逐渐将德谷胰岛素减量至14 u qd，最终餐前血糖维持在5.6~6.3 mmol/L，PPG在7.3~8.9 mmol/L（图2）。
图2. 再次调整治疗方案后，血糖逐渐得到控制（mmol/L）
经过几轮药物及剂量调整，最终降糖方案为德谷胰岛素14 u qd+达格列净10 mg qd，患者未再出现低血糖反应，体重降至65 kg，较初诊时减轻2.5 kg。每月治疗费用约400元，患者能够接受并长期维持，且认为“1针+1片”方案方便执行。3个月后随访，患者餐前血糖控制在5.2~5.8 mmol/L，PPG在7.8~8.9 mmol/L，HbA1c5.8%，均达标。动态血糖监测显示全天血糖平稳达标，无夜间低血糖发生，每天TIR>98%（图3），医患双方对治疗效果均满意。
图3. 调整治疗方案后全天血糖平稳达标，TIR>98%
治疗心得
血糖控制需要兼顾“血糖变异性、低血糖、HbA1c”多个维度。在血糖管理过程中，要强调以患者为中心的协作式血糖管理模式，提高患者参与度。在胰岛素治疗方面，德谷胰岛素血糖控制更平稳、低血糖发生风险更小，剂量更节省，更经济，是基础胰岛素中的优选药物。
参考文献
1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2020; 43(1): S1-S158.
2. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315-409.
3. Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015; 11(8): 1193-1201.
4. Heise T, et al. J Diabetes Sci Technol. 2018; 12(2): 356-363.
5. Siegmund T, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(3): 689-697.