在2021年美國糖尿病協會（ADA）年會上，同濟大學附屬第十人民醫院曲伸教授團隊展示了一項最新研究，發現新型降糖藥卡格列淨對多囊卵巢綜合征（PCOS）的療效非劣效于二甲雙胍（點選查閱報道原文）。近日，該研究全文正式發表于Diabetes, Obesity and Metabolism雜志。本刊特邀曲伸教授詳細介紹這項研究的重要發現，并就其臨床意義與大家分享。
為什麼開展這項研究？
PCOS是育齡女性中常見的生殖内分泌疾病，以高雄激素血症、慢性無排卵和多囊卵巢為特征。通常，該疾病與胰島素抵抗（IR）和其他代謝異常有關，這些都是遠期發展為2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）和代謝綜合征的危險因素。雖然PCOS治療主要使用含有雌激素和孕激素的避孕藥，但有些避孕藥對血脂有害，可能增加血栓形成和CVD風險。
IR影響50%~80%的PCOS女性，其在PCOS發病機制中起重要作用，且與肥胖無關。既往研究表明，IR可能通過破壞下丘腦-垂體-卵巢軸，刺激卵巢雄激素分泌，抑制性激素結合球蛋白（SHBG）産生而導緻高雄激素血症。服用二甲雙胍、噻唑烷二酮等胰島素增敏劑可顯著增加排卵，并以劑量反應方式降低雄激素水準。是以，靶向IR是治療PCOS患者的有效政策。
卡格列淨是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，且部分抑制SGLT1，主要作用于腎髒抑制其對葡萄糖的重吸收，進而使多餘葡萄糖從尿中排出，使血糖下降。SGLT2抑制劑還可減輕體重，改善IR和糖代謝，保護心血管系統，這可能對PCOS患者有益。然而，關于SGLT2抑制劑用于PCOS治療的安全性和有效性資料有限。本研究旨在明确與二甲雙胍相比，卡格列淨在IR型PCOS患者中的有效性和安全性。
研究設計和方法
2019年7月至2021年4月，在上海市第十人民醫院内分泌科開展了一項單中心、前瞻性、随機、開放标簽（比例1:1）的非劣效性試驗，共納入18~45歲患有IR的PCOS女性患者68例，将其随機分至卡格列淨組（100 mg/d，n=33）或二甲雙胍組（1500~2000 mg/d，n=35），持續治療12周。
卡格列淨的使用方法為每天早餐前100 mg。二甲雙胍的使用方法為：第1周早餐後和晚餐後各服用1次，每次500 mg，如能耐受，則在第2周将劑量增至1500 mg/d，并在接下來幾周增至最大推薦劑量2000 mg/d。所有受試者在随機分組之前和整個研究期間都定期接受有關健康生活方式的咨詢和教育。
主要研究結局是治療12周後胰島素抵抗指數（HOMA-IR）的變化，次要研究結局包括人體測量學名額、月經頻率、性激素水準、代謝參數和體脂分布的變化。
研究結果：卡格列淨不劣于二甲雙胍，
某些名額改善更優
本研究共有59例受試者完成了随訪，其中卡格列淨組30例、二甲雙胍組29例。
01
主要研究結局
兩組PCOS患者的HOMA-IR均在治療12周後得到顯著改善，卡格列淨組的最小二乘均數變化為-2.04（95%CI：-2.89 ~ -1.18），二甲雙胍組為-1.23（95%CI：-2.15 ~ -0.30）（圖1）。符合方案分析發現，卡格列淨在降低HOMA-IR方面不劣于二甲雙胍（最小二乘均差：-0.85%，95%CI：-2.19 ~ 0.49，圖2）。
改善胰島素抵抗
△代表PCOS患者治療前後的名額變化；△卡格列淨-△二甲雙胍代表卡格列淨組和二甲雙胍組在12周時HOMA-IR降幅的主要結局方面的差異
圖2. 第12周時HOMA-IR相較于基線的變化
校正基線可能的混雜因素後，該模型對符合方案人群進行了評估
02
次要研究結局
卡格列淨和二甲雙胍均可顯著改善PCOS患者的月經情況，降低體重和總體脂含量，并降低血清甘油三酯水準。此外，與二甲雙胍相比，卡格列淨在降低尿酸和硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）水準方面具有顯著優勢（表1）。
表1. 治療12周後的次要結局
03
安全性
卡格列淨組和二甲雙胍組的主要不良事件分别為外陰瘙癢（9.09%）和胃腸道反應（55.55%），兩組均無嚴重不良事件發生。
讨論
本研究證明卡格列淨和二甲雙胍均可顯著改善伴IR的PCOS患者的HOMA-IR。二者具有不同的潛在機制：二甲雙胍抑制PCOS患者肝糖異生，增加周圍組織對葡萄糖的吸收和利用；而卡格列淨通過抑制腎髒葡萄糖重吸收，誘導尿糖排洩來發揮作用。
降低體重
本研究還表明，卡格列淨和二甲雙胍均可降低伴IR的PCOS患者的體重和BMI以及腰圍和臀圍。既往許多研究報道，卡格列淨可通過抑制腎髒葡萄糖重吸收、增強脂肪分解、脂肪酸氧化和脂肪組織褐變來實作T2DM患者的體重減輕。與既往研究一緻，卡格列淨組的體重減輕主要是由于脂肪含量減少而不是瘦體重減少。值得注意的是，無論卡格列淨組，還是二甲雙胍組，PCOS患者的平均體重降幅似乎都高于既往短期試驗，這可能是因為本研究中患者接受了健康生活方式教育，并在整個研究期間定期運動且飲食均衡。
降低尿酸
在本研究中，卡格列淨組的尿酸降幅大于二甲雙胍組，這也與既往研究一緻。潛在機制可能與腎髒SLC2A9轉運蛋白有關，其可将葡萄糖轉化為尿酸。是以，尿液中較高的葡萄糖濃度可能導緻腎小管細胞頂膜中葡萄糖與尿酸的交換增加。越來越多證據表明，PCOS患者血清尿酸水準顯著高于無PCOS患者，且高尿酸血症可加劇IR。是以，本研究中卡格列淨帶來尿酸水準降低可能對PCOS合并高尿酸血症患者有益，但需在更大樣本量和更長時間的研究中進一步證明。
04
調節月經周期及雄激素水準
月經失調是PCOS的主要臨床特征。治療12周後，與基線相比，卡格列淨組和二甲雙胍組的月經周期狀态都有所改善。此外，卡格列淨組的DHEAS水準顯著下降。既往研究表明，大約40%~60%的PCOS患者有腎上腺雄激素過多症，其特征是DHEAS水準升高。是以，卡格列淨組DHEAS水準降低可能對伴腎上腺高雄激素血症的PCOS患者有益。卡格列淨降低DHEAS的潛在機制尚不清楚，可能與其降低尿酸有關。
05
安全性和耐受性良好
在安全性方面，卡格列淨在伴IR的PCOS患者中通常具有良好的耐受性，治療12周後該組未發生生殖器真菌感染或尿路感染。與二甲雙胍組相比，卡格列淨組與滲透性利尿相關的外陰瘙癢發生率增加，這與既往報道一緻。本研究中不良事件發生率高可能是由全女性研究人群和存在綜合記錄（包括臨時反應）和資訊偏倚來解釋，因為這項研究是開放标簽的，但所有不良事件一般是自限性和輕度的。
總之，在本研究中，卡格列淨具有良好的耐受性，其與二甲雙胍在伴IR的中國PCOS患者中降低HOMA-IR、減輕體重和改善月經周期方面的療效相似。此外，與二甲雙胍相比，卡格列淨在降低尿酸和DHEAS方面具有一定優勢，提示SGLT2抑制劑可被視為治療伴IR的PCOS患者的有效藥物。
參考文獻：Cai M, Shao X, Xing F, Zhang Y, Gao X, Zeng Q, Dilimulati D, Qu S, Zhang M. Efficacy of canagliflozin versus metformin in women with polycystic ovary syndrome: A randomized, open-label, noninferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2022 Feb; 24(2): 312-320.
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