下一次大流行需要多長時間？
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對人類的第三次襲擊始于我們對嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的記憶尚未消退。自2019年12月以來，疫情已在全球範圍内迅速蔓延，當時湖北省武漢市報告了首例由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎病例。2020年3月，世界衛生組織宣布，新冠肺炎疫情已成為全球大流行。截至5月3日，疫情已蔓延到世界各地，造成340萬例感染和24萬例死亡，8個國家報告了10萬多例确診病例。
SARS-CoV和MERS-CoV都起源于蝙蝠，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）也是如此。測序結果顯示，在全基因組水準上，SARS-CoV-2與雲南發現的蝙蝠CoV RaTG13相同96.2%，這表明蝙蝠可能是SARS-CoV-2來源的天然宿主。在病毒的跨物種傳播中，一些哺乳動物充當中間宿主，促進重組和突變事件，并擴大遺傳多樣性。SARS-CoV和MERS-CoV分别通過中間宿主海狸和單峰駱駝穿過物種屏障進入種群。對于SARS-CoV-2，研究發現攜帶穿山甲的冠狀病毒與SARS-CoV-2基因組序列高度相似，并且懷疑穿山甲可能是SARS-CoV-2的中間宿主。但到目前為止，與SARS-CoV-2的最高比對仍然是在蝙蝠中發現的RaTG13，到目前為止可用的資料還沒有完全澄清該病毒是從蝙蝠直接傳播給人類還是通過中間宿主間接傳播，我們仍然需要更多的測序資料來确定SARS-CoV-2的具體來源。
過去的呼吸道病毒流行給我們帶來了什麼？
新冠肺炎的爆發再次将呼吸道病毒置于聚光燈下。盡管對生物醫學的認識越來越高，但當病毒襲來時，我們仍然驚慌失措，面對病毒，我們隻有科技和積累的經驗。近幾十年來，呼吸道感染層出不窮，其中多數具有引起大流行的可能，呼吸道病毒對人體健康的威脅相當大。
流感是由流感病毒感染引起的急性呼吸道感染。流感病毒以其易變異和傳播能力強的特點，是反複感染的人群。在過去的一個世紀裡，發生了四次流感大流行：1918年（H1N1），1957年（H2N2），1968年（H3N2）和2009年（H1N1）。每次大流行都導緻全球大量感染，最着名的是1918年的西班牙流感，估計占世界人口的一半以上，導緻約5000萬人死亡。
人類，包括這種新的冠狀病毒，已經被"攻擊"了三次。2002年，SARS-CoV在全世界造成8，422例感染和916例死亡（死亡率為11%）。感染SARS的人在感染後約一周出現流感樣綜合征和肺炎，這可能導緻呼吸衰竭。2012年，中東呼吸綜合征冠狀病毒在沙特阿拉伯出現，感染了2494人，造成858人死亡（死亡率為34%）。中東呼吸綜合征感染可引起嚴重肺炎，并可迅速導緻呼吸衰竭，導緻死亡率上升。
由于呼吸道病毒的迅速傳播及其巨大的社會影響，我們需要采取有效的戰略來預防和應對病毒傳播的各個方面，并切斷傳播鍊。
1、感染源
在現代新興的呼吸道傳染病中，大多數病原體來自與人類密切相關的哺乳動物和鳥類，例如蝙蝠傳播的冠狀病毒和鳥類傳播的禽流感。野生動物作為豐富的"病毒庫"，具有将病毒傳播給人類的能力。病毒可以通過不斷的突變在不同的動物之間傳播，盡管它們中的大多數對人類沒有顯着影響，但一旦病毒感染人類并且人類對它們缺乏免疫力，就有可能爆發大流行。
病毒繼續從自然宿主傳播到種群，這主要是由于人類活動，包括城市化和現代農業生産。人類在破壞其他動物栖息地的同時，也增加了接觸患病野生動物的風險，這些野生動物直接暴露于病毒。
面對我們不知道它們何時會入侵的病毒，我們所能做的就是保護生态系統，恢複自然栖息地，從根本上禁止野生動物貿易。隻有保持人與病毒自然宿主之間的屏障，才能切斷感染鍊的根本原因，病毒的攻擊才停止在"第一步"。
2、監測與診斷
新的流行病學前身的出現往往是不可預測的，是以早期發現和及時反應對于控制傳染病至關重要。未來快速發現可能的病原體感染需要建立能夠檢測異常症狀的監測系統，而快速識别和消除已知病原體需要有效的診斷系統。
1918年毀滅性的流感大流行給世界留下了不可磨滅的記憶，使人們意識到全球流感監測的重要性。流感監測的主要目的是實時掌握病毒的分布、傳播和變異，并估計流行趨勢。第一個全球監測系統，即1952年建立的全球流感監測和反應系統（GISRS），能夠及時報告和分享流感應急資訊，并在随後的流感大流行危機應對中發揮了關鍵作用，包括應對1957年、1968年和2009年的三次流感大流行。自那時以來，在各國建立了國家流感中心和專門實驗室，以分析流感毒株在人群中的傳播情況，提供關于季節性流感疫苗的詳細資料。
傳染病監測需要長期不間斷地收集異常病例，從中分析和總結病因和傳播途徑。高效的監測和報告系統能夠及早發現和識别流行病以及下一步控制。例如，2002年下半年，在中國廣東省發現并報告了一種不明原因的呼吸道疾病，後來被命名為嚴重急性呼吸系統綜合症（SARS）。
準确快速診斷緻病病原體對于選擇适當的治療方法和流行病學控制政策至關重要，但來自不同病原體的相似臨床症狀可能會阻礙潛在地方性病毒的識别。在SARS爆發初期，細菌微生物隐形體被誤診為SARS病原體，SARS患者用抗生素治療隐形生物，誤診和誤判病原體可能加劇病毒的傳播。面對未知疾病，如何快速準确地識别病原體非常關鍵，快速診斷檢測技術，如下一代測序、血清學檢測、RT-PCR等，可以幫助準确識别病原體。今後的工作應側重于開發廉價、準确和快速傳遞的分子方法，以便在資源有限的環境中鑒定新的病原體。
3、幹預
當病毒開始傳播時，對疫情進行幹預變得緊迫。已知的幹預措施包括抗病毒藥物治療、疫苗接種和公共衛生措施。
抗病毒藥物會幹擾病毒的生命周期并減少其複制。例如，病毒神經胺酶抑制劑紮那米韋和奧司他韋用于治療流感，可以顯着減少症狀的持續時間并降低病情的嚴重程度。但抗病毒藥物的潛在問題是，它可能導緻耐藥病毒的出現，例如攜帶神經氨酸酶基因的單一突變的季節性流感病毒，該基因産生對奧司他韋的耐藥性，這表明該病毒可以通過突變來避免藥物的影響。目前，抗擊流行病的最佳選擇仍然是通過接種疫苗減少易感人群的數量。但疫苗的有效性取決于開發疫苗所需的時間，除非制造技術或方法發生根本性變化，否則需要數月或更長時間才能開發的疫苗隻能在疫情後期使用。
鑒于藥物和疫苗需要長期的研究和開發，我們仍然嚴重依賴公共衛生措施來對抗新出現的傳染病。公共衛生措施主要包括關閉學校和購物中心等公共場所，限制公共交通，取消集會，注意個人衛生等非藥物幹預措施。公共衛生措施的根本目的不是預防或制止流行病，而是減緩病毒的傳播，限制病毒在地方和國際上的傳播，減少個體感染，進而控制疫情，防止衛生保健系統的崩潰，并為開發抗病毒藥物和疫苗争取時間。
嚴格的公共衛生措施不僅需要政府決策，還需要公衆的自覺合作，以及基層的大量工作。是以，公共衛生措施幹預的力度需要适度把握，并結合社會現狀靈活調整。
4、新冠肺炎的治療與幹預
由于沒有準許的抗病毒藥物或疫苗，并且缺乏針對新冠肺炎的有效抗病毒治療，是以目前的治療基本上是呼吸支援和治療。
SARS-CoV-2基因序列發表後，一些實驗室開始開發疫苗。截至4月30日，除了94種臨床前開發的疫苗外，還有8種候選疫苗已進入臨床試驗。其中，中國軍事科學院研制的腺病毒載體疫苗攜帶SARS-CoV-2突起蛋白基因，已率先進入臨床II期。此外，我國研發滅活疫苗，美國研發mRNA疫苗和DNA疫苗，英國研發的腺病毒載體疫苗也已進入臨床階段。
抗病毒藥物的開發也在進行之中，重點是尋找病毒特異性靶點。目前正在測試的抗病毒藥物包括RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑Redsivir，蛋白酶抑制劑Lopinavir / Litonave等。該研究發現，Redsivir将恢複時間縮短了31%，美國食品和藥物管理局（FDA）于5月1日正式準許了Redsivir對新冠肺炎的緊急使用授權。此外，正在探索的幹預途徑包括恢複血漿療法，單克隆抗體，幹擾素療法，小分子藥物等。
疫情一開始，在缺乏特殊藥物和疫苗的情況下，中國迅速采取了嚴格的公共衛生措施。在國家層面，武漢要"封印城市"，将全國各省市打造成重大公共衛生應急響應國，盡量減少出口到武漢以外的病例，為其他省市抗擊疫情赢得寶貴時間，也使國家能夠向武漢和整個湖北省提供大規模援助。在公共層面，全國人民積極響應國家防疫措施，盡量減少人際溝通，加強個人衛生，自覺戴口罩。是以，在短短兩個月的時間裡，中國通過嚴格有效的非毒品幹預迅速遏制了疫情。然而，目前的疫情仍在全球蔓延，我們還無法預測疫情的最終範圍和影響。
過去20年來的三次冠狀病毒大流行讓我們想知道：會有新的冠狀病毒嗎？
冠狀病毒是RNA病毒，其突變率高于DNA病毒，但與流感病毒的機制不同，流感病毒也是RNA病毒。
例如，在甲型流感病毒的情況下，基因組包含八個編碼不同病毒蛋白的負鍊RNA片段。當兩個或多個流感毒株感染同一細胞時，它們可以交換基因組片段，當來自不同來源的基因組片段包裹在病毒顆粒中時，就會發生基因重組，進而産生新的片段組合。豬可以感染豬流感，禽流感和人類流感病毒株，使其成為流感病毒重組的理想"容器"。當新病毒獲得感染人類的能力時，就會發生新的大流行。
冠狀病毒重組RNA。當至少兩種病毒共同感染同一宿主細胞并交換遺傳片段時，就有可能發生重組病毒。目前認為，重組的機制主要是模闆轉換。當病毒基因組被複制時，RNA聚合酶從一個模闆跳到另一個模闆，同時保持新核酸鍊的結合。RNA聚合酶從原始模闆脫落，可以組合到相同模闆的相同位置或不同位置，或組合到不同的模闆，進而産生具有混合親本的RNA鍊。不可複制的重組也可以以較低的頻率發生，其中RNA鍊在特定位點斷裂并連接配接到另一個RNA鍊以形成雜交分子。冠狀病毒的RNA重組頻率高是改變宿主範圍的重要因素。通過模闆切換和斷開連接配接，不同冠狀病毒之間的通信更加頻繁，蝙蝠種群中高度多樣化的冠狀病毒促進了病毒的進化。
冠狀病毒正在進化以突破物種間障礙以捕獲新的宿主，是以不難想象下一次冠狀病毒的爆發隻是時間問題。面對一種注定要出現的新病毒，我們需要考慮如何與之抗争。過去的疫情還指出了幾項關鍵的研究需求：加強對野生動物的監測，快速準确的診斷措施，以及開發具有廣譜抗病毒活性的藥物。與此同時，疫情的準備工作需要盡早開始，不能等到下一次危機來臨。
傳染病早于人類，但不是人類之前。它不僅是過去，将來也必将成為影響人類文明發展的重要因素之一。新冠肺炎不會是威脅人類安全的最後一種傳染病，但從新的冠肺炎大流行和過去的流行病以及醫學進步中獲得的防控經驗可以幫助我們更好地應對下一次大流行。
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作者介紹
清華大學醫學院教授龔成，主要從事蚊媒病毒感染傳播機制和抗病毒免疫的研究。龔教授及其團隊在相關領域進行了長期探索，取得了一系列創新性、具有國際影響力的研究成果，推動了強蚊傳病毒性傳染病知識體系的發展和完善，代表了我國蚊媒病毒性傳染病生命醫學熱點領域的一次重要突破。以上研究成果發表在《自然》雜志《細胞》及其子期刊等主流出版物上，獲得多項發明專利授權并申請國際專利。曾獲北京市科學技術獎（第一名）一等獎、國家傑出青年科學基金、教育部青年長江學者、皇家醫學會"牛頓進階學者"、嘉軒生命科學獎、舒蘭醫學青年獎、藥學明康德生命化學研究獎。
說明
本文由程功老師授權發表。
編輯：張偉
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