下一次大流行需要多长时间？
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对人类的第三次袭击始于我们对严重急性呼吸系统综合症（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的记忆尚未消退。自2019年12月以来，疫情已在全球范围内迅速蔓延，当时湖北省武汉市报告了首例由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎病例。2020年3月，世界卫生组织宣布，新冠肺炎疫情已成为全球大流行。截至5月3日，疫情已蔓延到世界各地，造成340万例感染和24万例死亡，8个国家报告了10万多例确诊病例。
SARS-CoV和MERS-CoV都起源于蝙蝠，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）也是如此。测序结果显示，在全基因组水平上，SARS-CoV-2与云南发现的蝙蝠CoV RaTG13相同96.2%，这表明蝙蝠可能是SARS-CoV-2来源的天然宿主。在病毒的跨物种传播中，一些哺乳动物充当中间宿主，促进重组和突变事件，并扩大遗传多样性。SARS-CoV和MERS-CoV分别通过中间宿主海狸和单峰骆驼穿过物种屏障进入种群。对于SARS-CoV-2，研究发现携带穿山甲的冠状病毒与SARS-CoV-2基因组序列高度相似，并且怀疑穿山甲可能是SARS-CoV-2的中间宿主。但到目前为止，与SARS-CoV-2的最高匹配仍然是在蝙蝠中发现的RaTG13，到目前为止可用的数据还没有完全澄清该病毒是从蝙蝠直接传播给人类还是通过中间宿主间接传播，我们仍然需要更多的测序数据来确定SARS-CoV-2的具体来源。
过去的呼吸道病毒流行给我们带来了什么？
新冠肺炎的爆发再次将呼吸道病毒置于聚光灯下。尽管对生物医学的认识越来越高，但当病毒袭来时，我们仍然惊慌失措，面对病毒，我们只有科技和积累的经验。近几十年来，呼吸道感染层出不穷，其中多数具有引起大流行的可能，呼吸道病毒对人体健康的威胁相当大。
流感是由流感病毒感染引起的急性呼吸道感染。流感病毒以其易变异和传播能力强的特点，是反复感染的人群。在过去的一个世纪里，发生了四次流感大流行：1918年（H1N1），1957年（H2N2），1968年（H3N2）和2009年（H1N1）。每次大流行都导致全球大量感染，最着名的是1918年的西班牙流感，估计占世界人口的一半以上，导致约5000万人死亡。
人类，包括这种新的冠状病毒，已经被"攻击"了三次。2002年，SARS-CoV在全世界造成8，422例感染和916例死亡（死亡率为11%）。感染SARS的人在感染后约一周出现流感样综合征和肺炎，这可能导致呼吸衰竭。2012年，中东呼吸综合征冠状病毒在沙特阿拉伯出现，感染了2494人，造成858人死亡（死亡率为34%）。中东呼吸综合征感染可引起严重肺炎，并可迅速导致呼吸衰竭，导致死亡率上升。
由于呼吸道病毒的迅速传播及其巨大的社会影响，我们需要采取有效的战略来预防和应对病毒传播的各个方面，并切断传播链。
1、感染源
在现代新兴的呼吸道传染病中，大多数病原体来自与人类密切相关的哺乳动物和鸟类，例如蝙蝠传播的冠状病毒和鸟类传播的禽流感。野生动物作为丰富的"病毒库"，具有将病毒传播给人类的能力。病毒可以通过不断的突变在不同的动物之间传播，尽管它们中的大多数对人类没有显着影响，但一旦病毒感染人类并且人类对它们缺乏免疫力，就有可能爆发大流行。
病毒继续从自然宿主传播到种群，这主要是由于人类活动，包括城市化和现代农业生产。人类在破坏其他动物栖息地的同时，也增加了接触患病野生动物的风险，这些野生动物直接暴露于病毒。
面对我们不知道它们何时会入侵的病毒，我们所能做的就是保护生态系统，恢复自然栖息地，从根本上禁止野生动物贸易。只有保持人与病毒自然宿主之间的屏障，才能切断感染链的根本原因，病毒的攻击才停止在"第一步"。
2、监测与诊断
新的流行病学前身的出现往往是不可预测的，因此早期发现和及时反应对于控制传染病至关重要。未来快速发现可能的病原体感染需要建立能够检测异常症状的监测系统，而快速识别和消除已知病原体需要有效的诊断系统。
1918年毁灭性的流感大流行给世界留下了不可磨灭的记忆，使人们意识到全球流感监测的重要性。流感监测的主要目的是实时掌握病毒的分布、传播和变异，并估计流行趋势。第一个全球监测系统，即1952年建立的全球流感监测和反应系统（GISRS），能够及时报告和分享流感应急信息，并在随后的流感大流行危机应对中发挥了关键作用，包括应对1957年、1968年和2009年的三次流感大流行。自那时以来，在各国建立了国家流感中心和专门实验室，以分析流感毒株在人群中的传播情况，提供关于季节性流感疫苗的详细资料。
传染病监测需要长期不间断地收集异常病例，从中分析和总结病因和传播途径。高效的监测和报告系统能够及早发现和识别流行病以及下一步控制。例如，2002年下半年，在中国广东省发现并报告了一种不明原因的呼吸道疾病，后来被命名为严重急性呼吸系统综合症（SARS）。
准确快速诊断致病病原体对于选择适当的治疗方法和流行病学控制策略至关重要，但来自不同病原体的相似临床症状可能会阻碍潜在地方性病毒的识别。在SARS爆发初期，细菌微生物隐形体被误诊为SARS病原体，SARS患者用抗生素治疗隐形生物，误诊和误判病原体可能加剧病毒的传播。面对未知疾病，如何快速准确地识别病原体非常关键，快速诊断检测技术，如下一代测序、血清学检测、RT-PCR等，可以帮助准确识别病原体。今后的工作应侧重于开发廉价、准确和快速交付的分子方法，以便在资源有限的环境中鉴定新的病原体。
3、干预
当病毒开始传播时，对疫情进行干预变得紧迫。已知的干预措施包括抗病毒药物治疗、疫苗接种和公共卫生措施。
抗病毒药物会干扰病毒的生命周期并减少其复制。例如，病毒神经胺酶抑制剂扎那米韦和奥司他韦用于治疗流感，可以显着减少症状的持续时间并降低病情的严重程度。但抗病毒药物的潜在问题是，它可能导致耐药病毒的出现，例如携带神经氨酸酶基因的单一突变的季节性流感病毒，该基因产生对奥司他韦的耐药性，这表明该病毒可以通过突变来避免药物的影响。目前，抗击流行病的最佳选择仍然是通过接种疫苗减少易感人群的数量。但疫苗的有效性取决于开发疫苗所需的时间，除非制造技术或方法发生根本性变化，否则需要数月或更长时间才能开发的疫苗只能在疫情后期使用。
鉴于药物和疫苗需要长期的研究和开发，我们仍然严重依赖公共卫生措施来对抗新出现的传染病。公共卫生措施主要包括关闭学校和购物中心等公共场所，限制公共交通，取消集会，注意个人卫生等非药物干预措施。公共卫生措施的根本目的不是预防或制止流行病，而是减缓病毒的传播，限制病毒在地方和国际上的传播，减少个体感染，从而控制疫情，防止卫生保健系统的崩溃，并为开发抗病毒药物和疫苗争取时间。
严格的公共卫生措施不仅需要政府决策，还需要公众的自觉合作，以及基层的大量工作。因此，公共卫生措施干预的力度需要适度把握，并结合社会现状灵活调整。
4、新冠肺炎的治疗与干预
由于没有批准的抗病毒药物或疫苗，并且缺乏针对新冠肺炎的有效抗病毒治疗，因此目前的治疗基本上是呼吸支持和治疗。
SARS-CoV-2基因序列发表后，一些实验室开始开发疫苗。截至4月30日，除了94种临床前开发的疫苗外，还有8种候选疫苗已进入临床试验。其中，中国军事科学院研制的腺病毒载体疫苗携带SARS-CoV-2突起蛋白基因，已率先进入临床II期。此外，我国研发灭活疫苗，美国研发mRNA疫苗和DNA疫苗，英国研发的腺病毒载体疫苗也已进入临床阶段。
抗病毒药物的开发也在进行之中，重点是寻找病毒特异性靶点。目前正在测试的抗病毒药物包括RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂Redsivir，蛋白酶抑制剂Lopinavir / Litonave等。该研究发现，Redsivir将恢复时间缩短了31%，美国食品和药物管理局（FDA）于5月1日正式批准了Redsivir对新冠肺炎的紧急使用授权。此外，正在探索的干预途径包括恢复血浆疗法，单克隆抗体，干扰素疗法，小分子药物等。
疫情一开始，在缺乏特殊药物和疫苗的情况下，中国迅速采取了严格的公共卫生措施。在国家层面，武汉要"封印城市"，将全国各省市打造成重大公共卫生应急响应国，尽量减少出口到武汉以外的病例，为其他省市抗击疫情赢得宝贵时间，也使国家能够向武汉和整个湖北省提供大规模援助。在公共层面，全国人民积极响应国家防疫措施，尽量减少人际沟通，加强个人卫生，自觉戴口罩。因此，在短短两个月的时间里，中国通过严格有效的非毒品干预迅速遏制了疫情。然而，目前的疫情仍在全球蔓延，我们还无法预测疫情的最终范围和影响。
过去20年来的三次冠状病毒大流行让我们想知道：会有新的冠状病毒吗？
冠状病毒是RNA病毒，其突变率高于DNA病毒，但与流感病毒的机制不同，流感病毒也是RNA病毒。
例如，在甲型流感病毒的情况下，基因组包含八个编码不同病毒蛋白的负链RNA片段。当两个或多个流感毒株感染同一细胞时，它们可以交换基因组片段，当来自不同来源的基因组片段包裹在病毒颗粒中时，就会发生基因重组，从而产生新的片段组合。猪可以感染猪流感，禽流感和人类流感病毒株，使其成为流感病毒重组的理想"容器"。当新病毒获得感染人类的能力时，就会发生新的大流行。
冠状病毒重组RNA。当至少两种病毒共同感染同一宿主细胞并交换遗传片段时，就有可能发生重组病毒。目前认为，重组的机制主要是模板转换。当病毒基因组被复制时，RNA聚合酶从一个模板跳到另一个模板，同时保持新核酸链的结合。RNA聚合酶从原始模板脱落，可以组合到相同模板的相同位置或不同位置，或组合到不同的模板，从而产生具有混合亲本的RNA链。不可复制的重组也可以以较低的频率发生，其中RNA链在特定位点断裂并连接到另一个RNA链以形成杂交分子。冠状病毒的RNA重组频率高是改变宿主范围的重要因素。通过模板切换和断开连接，不同冠状病毒之间的通信更加频繁，蝙蝠种群中高度多样化的冠状病毒促进了病毒的进化。
冠状病毒正在进化以突破物种间障碍以捕获新的宿主，因此不难想象下一次冠状病毒的爆发只是时间问题。面对一种注定要出现的新病毒，我们需要考虑如何与之抗争。过去的疫情还指出了几项关键的研究需求：加强对野生动物的监测，快速准确的诊断措施，以及开发具有广谱抗病毒活性的药物。与此同时，疫情的准备工作需要尽早开始，不能等到下一次危机来临。
传染病早于人类，但不是人类之前。它不仅是过去，将来也必将成为影响人类文明发展的重要因素之一。新冠肺炎不会是威胁人类安全的最后一种传染病，但从新的冠肺炎大流行和过去的流行病以及医学进步中获得的防控经验可以帮助我们更好地应对下一次大流行。
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作者介绍
清华大学医学院教授龚成，主要从事蚊媒病毒感染传播机制和抗病毒免疫的研究。龚教授及其团队在相关领域进行了长期探索，取得了一系列创新性、具有国际影响力的研究成果，推动了强蚊传病毒性传染病知识体系的发展和完善，代表了我国蚊媒病毒性传染病生命医学热点领域的一次重要突破。以上研究成果发表在《自然》杂志《细胞》及其子期刊等主流出版物上，获得多项发明专利授权并申请国际专利。曾获北京市科学技术奖（第一名）一等奖、国家杰出青年科学基金、教育部青年长江学者、皇家医学会"牛顿高级学者"、嘉轩生命科学奖、舒兰医学青年奖、药学明康德生命化学研究奖。
说明
本文由程功老师授权发表。
编辑：张伟
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