公元221年七月,劉備親率大軍讨伐孫權,由将軍吳班、馮習、張南等率領,沿長江、出巫峽,收複東吳所占領的巫縣(今重慶巫山北)、秭歸,直撲重鎮江陵。由于《三國演義》的普及,讀者朋友都認為劉備此次是傾巢出動,動員兵力達七十萬。實際上,此次劉備出征的兵力僅四萬餘人。
劉備自秭歸出發的時候,治中從事黃權曾向劉備建議道:“吳人悍戰,而水軍沿流,進易退難。臣請為先驅以嘗寇,陛下宜為後鎮。”應該說,黃權的這個建議是比較周到的。蜀軍順東而下,進軍容易,撤退難。黃權自願領兵試探吳軍虛實,讓劉備率領大軍鎮守後方,一旦有失,不至于全軍覆沒。但劉備聽不進黃權的建議,反而把他調到江北,任命為鎮北将軍,以防備曹魏。後來劉備兵敗,黃權後退無路,隻好投降了曹魏。
從巫峽到夷陵(今湖北宜昌市東),有六七百裡地,江岸兩側,高山入雲,地形情況非常複雜,如果戰争失利,前後敵兵,後無退路,乃兵家大忌。但劉備偏偏選擇了這個地形與東吳作戰。公元222年二月,劉備的軍隊推進到夷陵,舍舟登陸,在江岸南側,結營紮寨,“連營七百餘裡”,把軍隊配置得非常分散,導緻戰鬥力被嚴重削弱。為了逼迫東吳主帥陸遜出戰,劉備派兵合圍駐守夷道的孫桓。孫桓是孫權之侄,是以吳軍諸将要求出兵救援,但陸遜深知孫桓帶兵有方,素得士卒之心,而且夷道城堅糧足,是以陸遜拒絕了分兵援助夷道的建議,避免了分散和過早地消耗兵力,這樣可以集中兵力對付劉備。 戰後孫桓以功拜建武将軍,封丹徒侯。後被派去修築橫江塢,年二十六歲英年早逝。劉備誇贊孫桓道:“吾昔初至京城,(孫)桓尚小兒,而今迫孤乃至此也!”
劉備親率主力駐紮于夷陵猇亭(今湖北宜都北,長江北岸之古老背),派将軍吳班向吳軍挑戰,東吳陸遜卻集中五萬優勢兵力,堅守不出。劉備自興師以來,已達七八月之久,将士銳氣消磨,疲憊不堪。當年六月,陸遜乘盛夏之際采用火攻的戰術,向蜀軍發起進攻。東吳将軍各執一火把,全力出擊,大破蜀軍前鋒,斬蜀漢大将馮習、張南。劉備退保馬鞍山(今湖北宜昌市西北六十裡),陸遜窮追不舍,蜀軍又折損了近萬人。劉備連夜從馬鞍山突出重圍,退到秭歸,再從秭歸退到白帝城(今重慶奉節東)。陸遜縱兵追擊,連破蜀軍四十餘營,直到巫縣才止。夷陵之戰,蜀軍大敗,史稱蜀軍“舟船器械,水步軍資,一時略盡。屍骸飄流,塞江而下”。劉備退到白帝城不久就一病不起。
夷陵之戰結束後不到三四個月,魏主曹丕兵分兩路,進攻東吳的濡須(今安徽巢湖南)和江陵。孫權遣使與劉備接洽,劉備派宗玮報聘,脆弱的吳蜀聯盟又恢複了起來。