編者按：【專家組稿】以匠心，敬初心。本期組稿由雲南省惡性良性腫瘤醫院醫院李高峰教授擔任執行主編，特邀消化道/胸部惡性良性腫瘤領域專家進行學術觀點分享，共計5期，以供交流。
第一期
題目：食管癌免疫及靶向治療研究進展
作者：李高峰 趙文淘 雲南省惡性良性腫瘤醫院
專家簡介
李高峰 教授
北京大學惡性良性腫瘤醫院雲南醫院（雲南省惡性良性腫瘤醫院、昆明醫科大學第三附屬醫院）副院長
博士研究所學生導師、博士後合作導師、二級教授、主任醫師
雲南健康衛士、省科協優秀學會工作者
雲南省轉化醫學學會會長
雲南省抗癌協會副理事長
雲南省醫學會胸心血管外科學分會主任委員
雲南省抗癌協會胸部惡性良性腫瘤微創治療專業委員會主任委員
雲南省預防醫學會常務理事兼肺癌專業委員會主任委員
國際肺癌研究協會會員
中國抗癌協會縱隔惡性良性腫瘤專業委員會常務委員
中華醫學會胸心血管外科學分會胸腔鏡外科學組委員
中國醫院協會醫療聯合體工作委員會委員
全國肺癌MDT專家委員會成員
全國優秀科技工作者、享受國務院特殊津貼專家
全國五一勞動獎章獲得者、雲南省醫學領軍人才、雲嶺名醫
雲南省有突出貢獻優秀專業技術人才、省委聯系專家
趙文淘
北京大學惡性良性腫瘤醫院雲南醫院（雲南省惡性良性腫瘤醫院、昆明醫科大學第三附屬醫院）消化惡性良性腫瘤内科副主任醫師
博士、博士後、碩士研究所學生導師
雲南省“興滇英才支援計劃”青年人才
南方惡性良性腫瘤臨床研究協會青年委員
中國轉化醫學聯盟雲南省轉化醫學分會委員
雲南省醫師協會疼痛醫師分會委員
雲南省預防醫學會胰腺癌防治專業委員會委員
大陸每年新發食管癌病例數約占全球總患者數的一半，嚴重危害國民健康。大陸較成熟的食管癌外科中心術後3年及5年總生存率已提升至61.6%及52.9%。盡管如此，中位随訪52個月後，局部晚期食管癌術後複發率仍高達33.7%，5年生存率僅為15%-34%，目前針對食管癌患者手術、放化療的研究已達瓶頸，亟需探索新的治療藥物，進一步改善患者的無疾病進展生存和總生存。本文就免疫治療及靶向治療藥物在食管癌的臨床應用進展做簡要綜述。
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免疫治療在術前新輔助治療中的應用
各大指南均推薦新輔助同步放化療為局部晚期食管癌的标準治療，少量I、II期的小樣本臨床研究探讨了食管癌新輔助同步放化療聯合免疫治療的療效，結果提示經過新輔助同步放化療聯合免疫治療後再行手術，術後的總體病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率取得了較好的資料，總體pCR率在50%左右波動（見表1）。
盡管新輔助同步放化療是局部晚期食管癌的标準治療，但根據大陸食管癌臨床流行特征的大資料分析，新輔助放化療在大陸真實世界的實施率并不高，真實世界中大部分患者接受的是新輔助化療。
一項回顧性研究提示，新輔助放化療與新輔助化療的5年生存率沒有差異（77.3％: 61.3％；HR=1.57；95％CI：0.86～2.87；P=0.141）。多項I、II期的小樣本臨床研究結果提示新輔助免疫治療聯合化療的安全性大多可控，但各個研究之間的pCR率差異較大(表1)。
迄今已公布的食管癌新輔助免疫治療研究結果已初步證明其圍手術期的安全性與可行性，其中部分研究的pCR資料接近經典CROSS研究結果，但是術後長期生存結果仍待不斷積累驗證，鑒于缺乏Ⅲ期随機對照臨床研究證據，目前尚不能推薦新輔助免疫治療聯合化療作為食管癌術前新輔助治療的标準方案。
在目前報道的這些臨床研究中，可以發現TP方案聯合免疫治療的生存時間長于CF方案（氟尿嘧啶+順鉑），是以，近期報道的研究多采用免疫治療聯合TP方案，且pCR率高于既往聯合非TP方案化療。在NICE研究中，化療劑量較大，并且選擇了白蛋白紫杉醇，白蛋白紫杉醇具有選擇性惡性良性腫瘤局部富集的作用，其在惡性良性腫瘤組織中濃度更高，一定程度上減少了對機體免疫系統的傷害，更重要的是，使用白蛋白紫杉醇也避免了激素沖擊帶來的免疫負向調節效應，但聯合免疫治療時，白蛋白紫杉醇是否優于紫杉醇，仍需頭對頭臨床研究來證明。
關于化療聯合免疫治療的順序，美國臨床惡性良性腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）4051研究報道了化療序貫免疫治療可以獲得更高的pCR率，其可能機制是化療藥物可以在PD-1抑制劑使用前被代謝出體外，進而減少了化療藥物對T細胞的殺傷作用，保留了其殺傷惡性良性腫瘤細胞的功能。但聯合治療順序仍需随機對照研究來證明。
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免疫治療在術後輔助治療中的應用
對于術前未接受過新輔助治療，R0切除的食管癌患者，目前各大指南均不推薦在術後輔助治療中應用免疫治療藥物。對于局部晚期，有轉化治療後手術可能的食管癌患者，術前新輔助同步放化療序貫根治性切除術是目前各項臨床指南廣泛推薦的局部晚期食管癌标準治療模式。對于術前新輔助同步放化療序貫根治性切除術後，病理學評估未獲得pCR者，推薦術後輔助免疫治療。這是基于一項全球多中心、雙盲、随機對照Ⅲ期臨床研究CheckMate-577的研究結果作為循證醫學證據提出的。該研究結果顯示，術前新輔助治療後手術未達pCR的食管癌及胃食管連接配接部癌患者中，納武利尤單抗可以降低遠處轉移率（29％ vs 39％）和局部轉移率（12％ vs 17％），并顯著延長患者的無遠處轉移生存時間（28．3個月vs 17．6個月；HR=0．74；95％CI：0.60-0.92）。基于該研究結果，美國食品藥品監督管理局和中國臨床惡性良性腫瘤學會食管癌指南均推薦将納武利尤單抗用于治療接受過新輔助同步放化療且手術R0切除後仍有病理學惡性良性腫瘤殘留的食管癌患者。
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免疫治療在不可切除局部晚期或轉移性食管癌治療中的應用
一線化療聯合免疫治療已經成為不可切除局部晚期或轉移性食管癌的标準治療。2020年KEYNOTE 590研究在歐洲惡性良性腫瘤内科學會大會初次亮相，2021年至2023年又接連湧現出6項研究支援化療聯合PD-1抑制劑一線治療不可切除局部晚期或轉移性食管癌，這些研究奠定了免疫治療聯合化療在晚期食管癌一線治療中的作用和地位（表3）。
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4.CAR-T療法在食管癌中的研究
與食管癌相關的靶向CAR 的結構主要包括細胞内域、跨膜域及細胞外域。其中，細胞外域由負責識别并特異性結合抗原的單克隆抗體的單鍊可變片段及鉸鍊區構成；細胞内域由共刺激域和信号域構成。CAR-T療法突出的優勢在于可以對其結構進行修改和優化來增強抗惡性良性腫瘤活性。自第一代CAR出現以來，CAR-T療法發展迅速，至今發展至第五代，在部分血液惡性良性腫瘤中取得很好的臨床效果。目前，針對實體瘤的CAR-T仍處于探索階段，但治療ESCC的CAR-T研究已取得一定進展。
目前研究比較多的CAR-T抗原靶點有：CD276（B7-H3）、促紅細胞生成素肝細胞受體A2、HER-2、間皮素（MSLN）、黏蛋白-1（MUC1）。目前還有一些針對其他抗原靶點的臨床研究正在進行中，如NY-ESO-1、CEA、EpCAM、MUC1，将來可為食管鱗狀細胞癌的治療提供新的思路和見解。
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靶向治療在食管癌治療中的應用
與食管癌相關的靶向治療主要包括以下幾類：抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路、抗血管内皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及抗人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）治療。其中，抗HER-2的單克隆抗體曲妥珠單抗是目前獲得2022年CSCO指南推薦級别最高的晚期食管癌治療的靶向藥物。在HER-2陽性的晚期食管腺癌一線治療中，曲妥珠單抗聯合順鉑+氟尿嘧啶方案獲得I級專家推薦、1A類證據支援，曲妥珠單抗聯合帕博利珠單抗+順鉑或奧沙利鉑+氟尿嘧啶類方案獲得II級專家推薦、1A類證據支援，曲妥珠單抗聯合其他一線化療方案獲得III級專家推薦、2B類證據支援。Bang等進行了一項曲妥珠單抗聯合化療與單純化療治療HER-2陽性的晚期胃癌或胃食管交界處癌的Ⅲ期開放性随機對照試驗，共納入594例患者，接受曲妥珠單抗聯合化療患者（n=298）的中位總生存期為13.8個月，接受單純化療患者（n=296）的中位總生存期為 11.1 個月。由此奠定了曲妥珠單抗聯合化療可作為HER-2陽性進展期胃癌或胃食管交界處癌患者治療選擇的基礎。
在2022年及2023年CSCO指南的食管鱗癌晚期一線治療推薦中，阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗+TP方案也獲得III級專家推薦、3類證據支援，安羅替尼聯合TP方案也獲得III級專家推薦、3類證據支援。在食管癌晚期二線及以上治療推薦中，曲妥珠單抗聯合紫杉醇被推薦用于鉑類治療失敗且既往未接受過曲妥珠單抗治療的HER-2陽性食管腺癌患者（I級專家推薦、2A類證據支援）。在食管癌晚期二線及以上治療推薦中，安羅替尼被推薦為食管鱗癌患者的治療（II級專家推薦、2A類證據支援）；阿帕替尼被推薦為食管腺癌三線及以上的治療（II級專家推薦、1A類證據支援），阿帕替尼也被II級專家推薦、3類證據支援推薦為食管鱗癌患者的治療；維迪西妥單抗被推薦為HER-2陽性食管腺癌患者三線及以上的治療（II級專家推薦、3類證據支援）；阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗也被推薦為食管鱗癌患者的治療（III級專家推薦、3類證據支援）。
其他的靶向治療藥物，包括抗EGFR治療藥物：西妥昔單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗、厄洛替尼；抗VEGF治療藥物：貝伐珠單抗、索拉非尼、重組人血管内皮抑素注射素。目前有一些小樣本的II期臨床研究結果顯示這些靶向藥物有一定的療效，但是缺乏Ⅲ期随機對照臨床研究證據支援，各大指南尚未對上述藥物給予明确推薦。綜上可見，食管癌的靶向治療可謂是道路漫長，仍在探索中。
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