前言
近年來，随着抗惡性良性腫瘤新藥的研發和臨床試驗的開展，乳腺癌診療領域進展不斷，研究成果累累，為患者提供更多治療選擇，帶來生命新希望。值此年終歲尾之際，醫脈通特邀複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院王碧芸教授分享2023聖安東尼奧乳腺癌研讨會（SABCS）晚期乳腺癌年度進展，盤點晚期乳腺癌的治療新選擇。
專家簡介
王碧芸教授
- 複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院惡性良性腫瘤内科
- 主任醫師、碩士生導師
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO青委會主任委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO患教專家委員會常務委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會CSCO乳腺癌專家委員會委員
- 上海抗癌協會癌症康複與姑息治療專委會CRPC副主任委員兼秘書長、候任主委、青委主任委員
- 上海市抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
- 上海市抗癌協會青年理事會常務理事
激素受體陽性（HR+）晚期乳腺癌
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CDK4/6抑制劑一線應用
CDK4/6抑制劑已經走進HR+/HER2-乳腺癌一線标準治療行列，為這部分患者帶來新希望。PALOMA-2（PFS：27.6 vs. 14.5個月，HR=0.56，0.46-0.69）、MONALEESA-2（PFS：25.3 vs. 16個月，HR=0.57，0.45-0.60）、MONALEESA-7（PFS：23.8 vs. 13個月，HR=0.55，0.44-069）和MONARCH-3（PFS：29 vs. 14.8個月，HR=0.53，0.42-0.66）研究的中位無進展生存期（PFS）結果均有顯著獲益，HR均約達0.50，部分總生存期（OS）結果也顯示CDK4/6抑制劑聯合治療對比單獨内分泌治療能夠帶來更長生存，期待更多資料公布。
在2023 SABCS大會上，MONARCH-3研究結果顯示，與單獨内分泌治療相比，阿貝西利聯合内分泌治療可獲得更長的OS，中位OS提高了13.1個月（圖1）[1]。
圖1. MONARCH-3研究的最終OS結果
雖然CDK4/6抑制劑展現了優異的療效，但在CDK4/6抑制劑一線應用中，仍有未解決的難題，如各研究的OS結果為什麼不同，是否與研究設計不同、藥物不同導緻療效不同有關；以及CDK4/6抑制劑最好的内分泌治療“搭檔”是哪個；是否所有HR+患者都需要前線接受CDK4/6抑制劑治療；以及CDK4/6抑制劑治療進展後應如何解決，進展後CDK4/6抑制劑是否還有作用等，都亟待探索。
在聯合内分泌治療方案的探索方面，PARSIFAL研究顯示，中位随訪59.7個月時，氟維司群或來曲唑聯合哌柏西利，無論是在PFS還是OS方面均無顯著差異。該研究表示，在臨床應用中，氟維司群或來曲唑可能都是CDK4/6抑制劑聯合治療中可選的“搭檔”。值得注意的是，PARSIFAL研究更新的結果顯示，經CDK4/6抑制劑聯合治療進展的患者中，早期進展患者（PFS<12個月）和12個月時仍無進展患者（PFS≥12個月）的中位OS分别為24.0個月（17.3-30.1）和81.5個月（70.2-NA）[2]。由此看來，對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在基于一線CDK4/6抑制劑治療方案的首年内進展可能預示着預後更差。
目前，CDK4/6抑制劑用于一線治療或二線治療一直存在争議，SONIA研究嘗試探索這一問題。這項研究顯示，中位随訪37.3個月時，CDK4/6抑制劑一線治療患者的PFS2為31.0個月，二線治療為26.8個月（HR=0.87，0.74-1.03，p=0.1），兩組無統計學差異（圖2）[3]。另外，相比二線治療，CDK4/6抑制劑一線治療的患者整體用藥時間延長了16.5個月，不良事件和用藥成本均有所增加了。經綜合考量，CDK4/6抑制劑二線治療或為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的更優選擇。
圖2. SONIA研究的PFS2結果
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CDK4/6抑制劑跨線應用
在CDK4/6抑制劑跨線治療的探索方面，雖然MAINTAIN取得了陽性結果，但該研究樣本量較小，且PACE、PALMIRA研究均為陰性結果，并未顯示出CDK4/6抑制劑跨線治療的優勢。盡管目前研究資料尚不足以支撐CDK4/6抑制劑跨線治療，但在大陸臨床實踐中，由于後線靶向治療HDAC、mTOR、AKT抑制劑等藥物可及性較差，經濟成本較高，CDK4/6抑制劑跨線治療或為更優選擇。同時，期待更多更大樣本的III期PostMONARCH等研究結果的公布，能夠帶來更多資料支援。
在聯合方案的探索方面，在INAVO120研究中，對于輔助内分泌治療完成後12個月内或治療中進展的PIK3CA突變、HR+/HER2-局晚/轉移性乳腺癌患者，inavolisib聯合哌柏西利和氟維司群治療顯著改善PFS（15.0 vs. 7.3個月，HR=0.43，0.32-0.59，p<0.0001）（圖3），且客觀緩解率（ORR）達58.4%，比安慰劑組提高了33.4%（58.4% vs. 25.0%），但同時也要關注安全性[4]。
圖3. INAVO120研究的PFS結果
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獲批新藥
在2023年，HR+/HER2-乳腺癌領域，多款新藥獲批上市，帶來更多新選擇。基于EMERALD研究，食品藥品監督管理局（FDA）準許elacestrant用于ER+/HER2-、ESR1突變晚期/轉移性乳腺癌[5]；基于CAPItello291研究，FDA準許capivasertib聯合氟維司群用于HR+/HER2-且攜帶至少一種PIK3CA/AKT1/PTEN突變的局部晚期/轉移性乳腺癌[6]。
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ADCs重塑晚期乳腺癌治療格局
多中心、開放标簽、随機III期DESTINY-Breast 04研究納入了HER2低表達的不可切除和/或轉移性乳腺癌患者。結果顯示，中位随訪32.0個月的結果與首次研究一緻，在總人群中，T-DXd組和TPC組的中位OS為22.9和16.8個月（HR=0.69），中位PFS為8.8和4.2個月（HR=0.36），2年OS率為47.3%和32.0%，3年OS率為26.2%和16.3%[7]。該研究表明，在HER2低表達晚期乳腺癌患者中，與TPC相比，T-DXd具有臨床意義的持久生存改善，展現了對HER2低表達乳腺癌的治療潛力。
III期TROPiCS-02研究探索了戈沙妥珠單抗（SG）在HR+/HER2-局部進展的不可切除或轉移性乳腺癌中的療效和安全性。結果顯示，在中位随訪12.5個月時，SG與單藥化療相比可顯著改善HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的OS獲益，中位OS延長了3.2個月（14.5 vs 11.2個月，HR=0.79，0.65-0.95），中位PFS延長了1.5個月（5.5 vs. 4.0個月，HR=0.65，0.53-0.81），且不同Trop2表達和HER2狀态患者的PFS均有獲益[8]。基于TROPiCS-02研究，FDA準許SG用于在轉移性情況下接受過以内分泌為基礎的治療和至少兩種其它系統性治療的、不可切除的、HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的局部晚期/轉移性乳腺癌[9]。
TROPION-Breast01研究是一項全球、開放标簽、随機、III期研究，探索了Dato-DXd對比研究者選擇的化療方案（ICC）治療不可手術或轉移性HR+/HER2‒乳腺癌患者的療效。結果顯示，Dato-DXd組BICR評估的中位PFS顯著優于ICC組（6.9 vs 4.9個月，HR=0.63，0.52-0.76，p＜0.0001）,研究者評估的中位PFS為6.9和4.5個月（HR=0.64，0.53-0.76），為乳腺癌患者帶來新希望[10]。
晚期三陰性乳腺癌
目前，三陰性乳腺癌的治療仍以化療占主導地位，在化療的基礎上可以聯合化療，或聯合靶向、免疫、抗血管生成藥物等治療手段。與其他亞型相比，三陰性乳腺癌具有惡性良性腫瘤突變負荷較高、PD-L1表達水準更高、惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）更多等特點，為免疫治療提供了依據，化療聯合免疫治療已成為晚期三陰性乳腺癌的标準治療方案。
随着對免疫治療探索的深入，在化療和免疫兩藥聯合基礎上的“三藥聯合方案”也正在探索。在ATRACTIB研究中，阿替利珠單抗和化療聯合貝伐珠單抗一線治療轉移性三陰性乳腺癌的中位PFS達11.0個月，18個月OS率達69.4%；在FUTURE-C-Plus研究中，卡瑞利珠單抗和化療聯合小分子TKI法米替尼一線治療晚期免疫調節型（IM）三陰性乳腺癌的ORR為81.3%，中位PFS達13.6個月。盡管目前三藥聯合方案已初步顯示了可觀的療效，但樣本量較小，仍需開展更大樣本量的随機對照研究以更好地評估新方案的療效，并期待能夠帶來“突破”，為三陰性乳腺癌患者帶來新希望。
此外，ADC取代傳統化療也是目前探索的熱點和趨勢。Ib/II期BEGONIA研究備受關注，隊列7評價了Dato-DXd聯合度伐利尤單抗一線治療不可切除、局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者的安全性、耐受性和初步療效，結果顯示，ORR為79%（49/62；95%CI，66.8-88.3），其中包括6例完全緩解（CR）和43例部分緩解（PR）；無論PD-L1表達水準如何，均可觀察到抗惡性良性腫瘤反應。中位PFS為13.8個月（95%CI，11.0-不可計算[NC]），中位緩解持續時間（DoR）為15.5個月（95%CI，9.92-NC）（圖4）[11]。ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究是一項多中心、開放标簽、随機對照III期研究，納入PD-L1 CPS≥10的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者，對比戈沙妥珠單抗（SG）聯合帕博利珠單抗與化療聯合帕博利珠單抗一線治療的療效和安全性，研究正在進行中，其結果令人期待。ADC聯合免疫治療展現出了的廣闊前景，期待能夠為三陰性乳腺癌患者帶來新的治療選擇。
圖4. BEGONIA研究隊列7結果
随着越來越多抗惡性良性腫瘤新藥的研發，乳腺癌治療模式逐漸多樣化，如新型免疫檢查點抑制劑、雙特異性小分子、疫苗過繼細胞治療等均有探索。
晚期HER2+乳腺癌
HER2CLIMB-02是一項随機III期研究，評估了tucatinib聯合T-DM1治療HER2+轉移性乳腺癌的療效。結果顯示，與T-DM1相比，tucatinib聯合T-DM1治療的中位PFS顯著提高（9.5 vs 7.4個月，HR=0.76，0.61-0.95，p=0.0163）（圖4）[12]。目前，該研究的OS結果尚未成熟，期待更多資料的公布。此外，該研究中，具有腦轉移HER2+乳腺癌患者經tucatinib聯合T-DM1治療的中位PFS獲益更優（7.8 vs 5.7個月，HR=0.64，0.46-0.89），或可成為腦轉移患者的一種可選方案。
圖4. HER2CLIMB-02研究的PFS結果
小 結
歲序更新，觀往知未。回首2023年，乳腺癌領域進展不斷，多項臨床研究結果重磅公布，多款抗惡性良性腫瘤新藥獲批上市，提高了可及性，豐富了臨床治療選擇，繼續推動乳腺癌精準治療。在臨床實踐中，關注療效的同時，安全性、經濟性也是重要的考量因素，生存長、生活優并重，為乳腺癌患者選擇更有的治療政策。未來，期待更多研究的開展和資料的公布，增添夯實的循證醫學證據，獲批更多藥物，提高可及性，為乳腺癌患者帶來福音。
參考文獻：
1. Matthew P Goetz et al. SABCS 2023. Abstract GS01-12
2. Llombart-Cussac, et al. SABCS 2023. Abstract RF01-03
3. Sonke G et al. ASCO 2023. LBA 1000
4. Komal Jhaveri, et al. SABCS 2023. Abstract GS03-13
5. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancer
6. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capivasertib-fulvestrant-breast-cancer
7. Modi S, el at. NEJM 2022
8. Tolaney S, el at. ASCO 2023. Abstract 1003
9. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-sacituzumab-govitecan-hziy-hr-positive-breast-cancer
10. Bardia, et al. ESMO 2023. LBA11
11. Schmid P, et al. 2023 ESMO. Abstract 379MO.
12. Hurvitz, Sara A et al. SABCS 2023. Abstract GS01-10
編輯：Uni
審校：王碧芸教授
排版：Uni
執行：Uni
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