前言
近年来，随着抗肿瘤新药的研发和临床试验的开展，乳腺癌诊疗领域进展不断，研究成果累累，为患者提供更多治疗选择，带来生命新希望。值此年终岁尾之际，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授分享2023圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）晚期乳腺癌年度进展，盘点晚期乳腺癌的治疗新选择。
专家简介
王碧芸教授
- 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
- 主任医师、硕士生导师
- 中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员
- 中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员
- 中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
- 上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长、候任主委、青委主任委员
- 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
- 上海市抗癌协会青年理事会常务理事
激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌
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CDK4/6抑制剂一线应用
CDK4/6抑制剂已经走进HR+/HER2-乳腺癌一线标准治疗行列，为这部分患者带来新希望。PALOMA-2（PFS：27.6 vs. 14.5个月，HR=0.56，0.46-0.69）、MONALEESA-2（PFS：25.3 vs. 16个月，HR=0.57，0.45-0.60）、MONALEESA-7（PFS：23.8 vs. 13个月，HR=0.55，0.44-069）和MONARCH-3（PFS：29 vs. 14.8个月，HR=0.53，0.42-0.66）研究的中位无进展生存期（PFS）结果均有显著获益，HR均约达0.50，部分总生存期（OS）结果也显示CDK4/6抑制剂联合治疗对比单独内分泌治疗能够带来更长生存，期待更多数据公布。
在2023 SABCS大会上，MONARCH-3研究结果显示，与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗可获得更长的OS，中位OS提高了13.1个月（图1）[1]。
图1. MONARCH-3研究的最终OS结果
虽然CDK4/6抑制剂展现了优异的疗效，但在CDK4/6抑制剂一线应用中，仍有未解决的难题，如各研究的OS结果为什么不同，是否与研究设计不同、药物不同导致疗效不同有关；以及CDK4/6抑制剂最好的内分泌治疗“搭档”是哪个；是否所有HR+患者都需要前线接受CDK4/6抑制剂治疗；以及CDK4/6抑制剂治疗进展后应如何解决，进展后CDK4/6抑制剂是否还有作用等，都亟待探索。
在联合内分泌治疗方案的探索方面，PARSIFAL研究显示，中位随访59.7个月时，氟维司群或来曲唑联合哌柏西利，无论是在PFS还是OS方面均无显著差异。该研究表示，在临床应用中，氟维司群或来曲唑可能都是CDK4/6抑制剂联合治疗中可选的“搭档”。值得注意的是，PARSIFAL研究更新的结果显示，经CDK4/6抑制剂联合治疗进展的患者中，早期进展患者（PFS<12个月）和12个月时仍无进展患者（PFS≥12个月）的中位OS分别为24.0个月（17.3-30.1）和81.5个月（70.2-NA）[2]。由此看来，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在基于一线CDK4/6抑制剂治疗方案的首年内进展可能预示着预后更差。
目前，CDK4/6抑制剂用于一线治疗或二线治疗一直存在争议，SONIA研究尝试探索这一问题。这项研究显示，中位随访37.3个月时，CDK4/6抑制剂一线治疗患者的PFS2为31.0个月，二线治疗为26.8个月（HR=0.87，0.74-1.03，p=0.1），两组无统计学差异（图2）[3]。另外，相比二线治疗，CDK4/6抑制剂一线治疗的患者整体用药时间延长了16.5个月，不良事件和用药成本均有所增加了。经综合考量，CDK4/6抑制剂二线治疗或为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的更优选择。
图2. SONIA研究的PFS2结果
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CDK4/6抑制剂跨线应用
在CDK4/6抑制剂跨线治疗的探索方面，虽然MAINTAIN取得了阳性结果，但该研究样本量较小，且PACE、PALMIRA研究均为阴性结果，并未显示出CDK4/6抑制剂跨线治疗的优势。尽管目前研究数据尚不足以支撑CDK4/6抑制剂跨线治疗，但在大陆临床实践中，由于后线靶向治疗HDAC、mTOR、AKT抑制剂等药物可及性较差，经济成本较高，CDK4/6抑制剂跨线治疗或为更优选择。同时，期待更多更大样本的III期PostMONARCH等研究结果的公布，能够带来更多数据支持。
在联合方案的探索方面，在INAVO120研究中，对于辅助内分泌治疗完成后12个月内或治疗中进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-局晚/转移性乳腺癌患者，inavolisib联合哌柏西利和氟维司群治疗显著改善PFS（15.0 vs. 7.3个月，HR=0.43，0.32-0.59，p<0.0001）（图3），且客观缓解率（ORR）达58.4%，比安慰剂组提高了33.4%（58.4% vs. 25.0%），但同时也要关注安全性[4]。
图3. INAVO120研究的PFS结果
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获批新药
在2023年，HR+/HER2-乳腺癌领域，多款新药获批上市，带来更多新选择。基于EMERALD研究，食品药品监督管理局（FDA）批准elacestrant用于ER+/HER2-、ESR1突变晚期/转移性乳腺癌[5]；基于CAPItello291研究，FDA批准capivasertib联合氟维司群用于HR+/HER2-且携带至少一种PIK3CA/AKT1/PTEN突变的局部晚期/转移性乳腺癌[6]。
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ADCs重塑晚期乳腺癌治疗格局
多中心、开放标签、随机III期DESTINY-Breast 04研究纳入了HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌患者。结果显示，中位随访32.0个月的结果与首次研究一致，在总人群中，T-DXd组和TPC组的中位OS为22.9和16.8个月（HR=0.69），中位PFS为8.8和4.2个月（HR=0.36），2年OS率为47.3%和32.0%，3年OS率为26.2%和16.3%[7]。该研究表明，在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，与TPC相比，T-DXd具有临床意义的持久生存改善，展现了对HER2低表达乳腺癌的治疗潜力。
III期TROPiCS-02研究探索了戈沙妥珠单抗（SG）在HR+/HER2-局部进展的不可切除或转移性乳腺癌中的疗效和安全性。结果显示，在中位随访12.5个月时，SG与单药化疗相比可显著改善HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的OS获益，中位OS延长了3.2个月（14.5 vs 11.2个月，HR=0.79，0.65-0.95），中位PFS延长了1.5个月（5.5 vs. 4.0个月，HR=0.65，0.53-0.81），且不同Trop2表达和HER2状态患者的PFS均有获益[8]。基于TROPiCS-02研究，FDA批准SG用于在转移性情况下接受过以内分泌为基础的治疗和至少两种其它系统性治疗的、不可切除的、HR+/HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的局部晚期/转移性乳腺癌[9]。
TROPION-Breast01研究是一项全球、开放标签、随机、III期研究，探索了Dato-DXd对比研究者选择的化疗方案（ICC）治疗不可手术或转移性HR+/HER2‒乳腺癌患者的疗效。结果显示，Dato-DXd组BICR评估的中位PFS显著优于ICC组（6.9 vs 4.9个月，HR=0.63，0.52-0.76，p＜0.0001）,研究者评估的中位PFS为6.9和4.5个月（HR=0.64，0.53-0.76），为乳腺癌患者带来新希望[10]。
晚期三阴性乳腺癌
目前，三阴性乳腺癌的治疗仍以化疗占主导地位，在化疗的基础上可以联合化疗，或联合靶向、免疫、抗血管生成药物等治疗手段。与其他亚型相比，三阴性乳腺癌具有肿瘤突变负荷较高、PD-L1表达水平更高、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）更多等特点，为免疫治疗提供了依据，化疗联合免疫治疗已成为晚期三阴性乳腺癌的标准治疗方案。
随着对免疫治疗探索的深入，在化疗和免疫两药联合基础上的“三药联合方案”也正在探索。在ATRACTIB研究中，阿替利珠单抗和化疗联合贝伐珠单抗一线治疗转移性三阴性乳腺癌的中位PFS达11.0个月，18个月OS率达69.4%；在FUTURE-C-Plus研究中，卡瑞利珠单抗和化疗联合小分子TKI法米替尼一线治疗晚期免疫调节型（IM）三阴性乳腺癌的ORR为81.3%，中位PFS达13.6个月。尽管目前三药联合方案已初步显示了可观的疗效，但样本量较小，仍需开展更大样本量的随机对照研究以更好地评估新方案的疗效，并期待能够带来“突破”，为三阴性乳腺癌患者带来新希望。
此外，ADC取代传统化疗也是目前探索的热点和趋势。Ib/II期BEGONIA研究备受关注，队列7评价了Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的安全性、耐受性和初步疗效，结果显示，ORR为79%（49/62；95%CI，66.8-88.3），其中包括6例完全缓解（CR）和43例部分缓解（PR）；无论PD-L1表达水平如何，均可观察到抗肿瘤反应。中位PFS为13.8个月（95%CI，11.0-不可计算[NC]），中位缓解持续时间（DoR）为15.5个月（95%CI，9.92-NC）（图4）[11]。ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究是一项多中心、开放标签、随机对照III期研究，纳入PD-L1 CPS≥10的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，对比戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗一线治疗的疗效和安全性，研究正在进行中，其结果令人期待。ADC联合免疫治疗展现出了的广阔前景，期待能够为三阴性乳腺癌患者带来新的治疗选择。
图4. BEGONIA研究队列7结果
随着越来越多抗肿瘤新药的研发，乳腺癌治疗模式逐渐多样化，如新型免疫检查点抑制剂、双特异性小分子、疫苗过继细胞治疗等均有探索。
晚期HER2+乳腺癌
HER2CLIMB-02是一项随机III期研究，评估了tucatinib联合T-DM1治疗HER2+转移性乳腺癌的疗效。结果显示，与T-DM1相比，tucatinib联合T-DM1治疗的中位PFS显著提高（9.5 vs 7.4个月，HR=0.76，0.61-0.95，p=0.0163）（图4）[12]。目前，该研究的OS结果尚未成熟，期待更多数据的公布。此外，该研究中，具有脑转移HER2+乳腺癌患者经tucatinib联合T-DM1治疗的中位PFS获益更优（7.8 vs 5.7个月，HR=0.64，0.46-0.89），或可成为脑转移患者的一种可选方案。
图4. HER2CLIMB-02研究的PFS结果
小 结
岁序更新，观往知未。回首2023年，乳腺癌领域进展不断，多项临床研究结果重磅公布，多款抗肿瘤新药获批上市，提高了可及性，丰富了临床治疗选择，继续推动乳腺癌精准治疗。在临床实践中，关注疗效的同时，安全性、经济性也是重要的考量因素，生存长、生活优并重，为乳腺癌患者选择更有的治疗策略。未来，期待更多研究的开展和数据的公布，增添夯实的循证医学证据，获批更多药物，提高可及性，为乳腺癌患者带来福音。
参考文献：
1. Matthew P Goetz et al. SABCS 2023. Abstract GS01-12
2. Llombart-Cussac, et al. SABCS 2023. Abstract RF01-03
3. Sonke G et al. ASCO 2023. LBA 1000
4. Komal Jhaveri, et al. SABCS 2023. Abstract GS03-13
5. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancer
6. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-capivasertib-fulvestrant-breast-cancer
7. Modi S, el at. NEJM 2022
8. Tolaney S, el at. ASCO 2023. Abstract 1003
9. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-sacituzumab-govitecan-hziy-hr-positive-breast-cancer
10. Bardia, et al. ESMO 2023. LBA11
11. Schmid P, et al. 2023 ESMO. Abstract 379MO.
12. Hurvitz, Sara A et al. SABCS 2023. Abstract GS01-10
编辑：Uni
审校：王碧芸教授
排版：Uni
执行：Uni
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