“神藥PD1”新進展！同濟大學發文：增強抗 PD1 免疫療法新機制

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作者：Sophia

導讀：惡性良性腫瘤浸潤性T細胞進入耗竭或功能失調狀态，限制了抗惡性良性腫瘤免疫。在耗竭的 T 細胞中，具有祖細胞或幹細胞樣細胞特征的細胞亞群已被鑒定為對免疫治療有反應的 TCF1 CD8 T 細胞。與TCF1控制惡性良性腫瘤浸潤幹細胞樣T細胞中的表觀遺傳和轉錄重程式設計的發現相反，對TCF1的調控知之甚少。新資料表明，體重指數升高與免疫治療的結果有關。但是，該機制尚未明确。

近日，同濟醫學院蘭培祥、陳剛和陳知水共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》發表題為“LRP11 promotes stem-like T cells via MAPK13-mediated TCF1 phosphorylation, enhancing anti-PD1 immunotherapy”的文章，通過使用荷瘤小鼠模型，我們發現LDL誘導的惡性良性腫瘤浸潤TCF1PD1CD8 T細胞。使用基于細胞的嵌合受體篩選系統，我們發現 LRP11 與 LDL 互相作用并激活 TCF1。LRP11 激活增強了 TCF1PD1CD8 T 細胞介導的抗惡性良性腫瘤免疫，這與 LRP11 阻斷受損的 T 細胞功能一緻。從機制上講，LRP11 激活誘導 MAPK13 激活。然後，MAPK13 磷酸化 TCF1，導緻幹細胞樣 T 細胞增加。

https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008367

研究背景

在惡性良性腫瘤微環境中，免疫細胞，特别是T細胞，進入耗竭或功能失調狀态，細胞因子産生減少，抑制性受體表達持續增加，如程式性細胞死亡蛋白1（PD1）（由Pdcd1編碼）和TIM3（由Havcr2編碼），限制免疫治療，包括自體T細胞或嵌合抗原受體（CAR）T細胞的過繼細胞治療和抑制性受體的阻斷，這在臨床癌症治療中取得了顯著的成功。

惡性良性腫瘤中的幹細胞樣或祖細胞 Tex 細胞與免疫治療後 T 細胞反應的長期維持和更好的患者預後相關。盡管惡性良性腫瘤中富集了耗竭和功能失調的信号，例如持續抗原暴露、高抑制性配體和細胞因子，這些信号促進了 CD8 T 細胞耗竭，但幹細胞樣 Tex 細胞保持了對 PD1 阻斷的比例和反應。重要的是，TCF1 充當控制 T 細胞命運和發育的主要調節因子。新資料表明，TCF1 CD8 T細胞存在于惡性良性腫瘤或病毒感染的特定組織生态位中。TCF1 CD8 T細胞如何在生态位中接收信号尚不清楚。

有趣的是，臨床和實驗資料表明，體重指數（BMI）升高與接受免疫治療的患者的良好結果相關。盡管高水準的 PD1 表達被認為有助于這些結果，但增強 BMI 升高人群抗惡性良性腫瘤免疫力的機制仍然未知。

研究結果

最近的進展強調了TCF1在惡性良性腫瘤組織和慢性病毒感染中的幹細胞樣T細胞中的關鍵作用。與控制惡性良性腫瘤浸潤幹細胞樣 T 細胞中轉錄重程式設計的 TCF1 的詳細表征相比，對位于細胞核中的 TCF1 的調節知之甚少。在這裡，我們發現LRP11（一種膜受體）充當傳感器來接收細胞外信号并激活TCF1。LRP11激活增強了TCF1 CD8 T細胞介導的抗惡性良性腫瘤免疫，增強了PD1阻斷免疫療法的抗惡性良性腫瘤能力。從機制上講，LRP11 激活誘導 MAPK13 激活。然後，MAPK13 磷酸化 TCF1。這導緻CD8 T細胞的增殖和細胞毒性增強，并延長其在惡性良性腫瘤中的效應功能的持續時間。它還增加了惡性良性腫瘤浸潤幹細胞樣T細胞的比例，進而增強了抗惡性良性腫瘤免疫力（圖 7）。

幹細胞樣 TCF1CD8 T 細胞中 LRP11-MAPK13-TCF1 軸的彙總圖。MAPK13 信号通路的激活是通過 LDL 與膜受體 LRP11 的結合來實作的。一旦被磷酸化，MAPK13 進入細胞核并磷酸化 TCF1，進而促進幹性相關基因的轉錄并增強 ICB 治療。

研究結論

總之，我們發現與高脂肪飲食誘導的肥胖相關的低密度脂蛋白（LDL）通過 LRP11 促進 CD8 T 細胞增殖和 TCF1 表達。同樣，LRP11激動性抗體顯示出強大的抗惡性良性腫瘤能力。LRP11 阻斷限制了 PD1 阻斷免疫治療期間的 TCF1 CD8 T 細胞。值得注意的是，LRP11 激活誘導 MAPK13 磷酸化并轉運到細胞核中，其中 MAPK13 作為激酶發揮作用并促進 TCF1 磷酸化，導緻 CD8 T 細胞中的轉錄重程式設計并增強 PD1 阻斷免疫療法。是以，LRP11-MAPK13 軸通過轉錄重程式設計促進幹細胞樣 TCF1 CD8 T 細胞，增強抗 PD1 免疫治療。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/12/1/e008367

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。