Hepatobiliary Surgery and Nutrition雜志2023年線上釋出了“代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）和慢性腎髒病風險的國際多學科專家共識”。該共識由溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華教授與悉尼大學Westmead醫院Jacob George教授牽頭，江南大學附屬中心醫院腎内科孫旦芹博士執筆，邀請26個國家的50名權威專家基于德爾菲法則，通過兩輪調查，最終通過制定了協商一緻的聲明和建議。MAFLD與慢性腎髒病（CKD）風險之間關聯的大量文獻，探讨了其流行病學、機制、管理和治療等一系列問題，并為MAFLD嚴重程度與CKD風險之間的關系提供了指導，為這兩種常見且互相關聯的疾病的早期預防和管理建立了架構。
1MAFLD和CKD的流行病學
共識觀點：
（1）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常見的慢性肝病之一，與CKD的相關性變得越來越明顯。2020年國際專家共識建議将“NAFLD”改名為“MAFLD”，MAFLD的診斷依據是超重或肥胖或患有2型糖尿病（T2DM）或代謝失調的人出現肝脂肪變性（通過肝活檢、成像技術或血液生物标志物/評分進行評估），無論其是否同時患有過度飲酒和其他慢性肝病。根據MAFLD的定義，其特征是存在代謝失調，但不包括嚴重飲酒或病毒相關性肝病（即雙重病因肝病）。新提出的MAFLD定義更好地強調了代謝功能障礙在這種常見肝病發展中的緻病作用，以及伴随而來的全身性肝外并發症。
（2）MAFLD會增加慢性腎功能衰竭的患病率。已知CKD是終末期腎髒疾病（ESRD）、心血管疾病和全因死亡率的高危險因素，多項證據表明NAFLD會增加CKD的患病風險，此風險程度可能與NAFLD的嚴重程度（特别是肝纖維化的程度）相關。目前橫斷面研究分析，與非MAFLD患者相比，MAFLD患者更容易出現蛋白尿和患有CKD。研究者使用1988—1994年NHANES資料庫，與NAFLD或非代謝風險NAFLD組相比，MAFLD患者估算的腎小球濾過率（eGFR）水準較前兩組低，同時患有CKD和蛋白尿風險較前兩組高。總之，以上研究都表明：與患有肝脂肪變性但不合并代謝紊亂的患者相比，MAFLD患者發生CKD的風險更高。
（3）無論是在T2DM患者還是非糖尿病患者中，調整了CKD的常見危險因素後，MAFLD仍然是CKD的獨立危險因素。德國的一項大型回顧性隊列研究證明，随訪10年後患NAFLD的人群CKD發病率顯著增加，并且在不同年齡和亞組如T2DM、肥胖、高血壓或缺血性心髒病組都有顯著關聯；但與後續進展到ESRD并行血液透析無關。對MAFLD患者根據是否患有T2DM進一步進行分層，結果顯示，合并T2DM的MAFLD患者比不合并T2DM的MAFLD患者有更高的CKD患病率。此外，NHANES 2017—2018年資料庫也指出MAFLD的代謝合并症如T2DM、高血壓和高尿酸血症均會增加CKD發生風險。此外，在調整了傳統的腎髒危險因素後，與NAFLD患者相比，MAFLD患者的CKD患病率更高。同時，孟德爾随機化研究也證明，患有脂肪肝的人群會引起eGFR水準降低，進而導緻CKD。綜上，與有肝脂肪病變但沒有其他系統代謝失調證據的患者相比，MAFLD患者發生CKD的風險更高。
（4）CKD能增加MAFLD患者的總體死亡風險。研究表明合并CKD的NAFLD患者的病死率顯著增加；進一步研究分析，這部分顯著增加的NAFLD人群也合并代謝性因素。是以，根據新提出的MAFLD定義，推測CKD能增加MAFLD人群的總體死亡風險。此外，一項小樣本研究也表明，合并CKD的NAFLD患者的總體病死率高于不合并CKD患者；但是校正代謝因素後，兩者無明顯相關性。
2MAFLD的嚴重程度和CKD
共識觀點：
（1）與單純性脂肪肝相比，脂肪性肝炎與CKD的患病率、發生率更密切。目前證據充分表明NAFLD嚴重程度與CKD患病率和發病率之間存在顯著關聯，但MAFLD嚴重程度與CKD患病率和發病率之間的關聯仍不确定。根據其定義，與NAFLD相比，MAFLD更有可能識别共同存在代謝合并症的患者或進展性肝纖維化患者。研究證明，合并脂肪性肝炎或進展性肝纖維化的MAFLD患者比單純脂肪變性或無進展性肝纖維化的MAFLD患者有更高的CKD患病率和發病率。鑒于脂肪性肝病合并纖維化會顯著增加CKD風險，有理由推斷MAFLD的嚴重程度可能也與CKD密切相關。
（2）瞬時彈性成像測量的肝硬度增加與尿蛋白發生風險增加獨立相關。瞬時彈性成像作為一種非侵入性技術廣泛應用于臨床實踐，其主要功能是測量肝硬度，用來評估肝纖維化。研究通過瞬時彈性成像評估肝硬度與蛋白尿之間的關聯，其結果與肝活檢獲得的組織學資料一緻。7項橫斷面研究的荟萃分析表明，NAFLD患者肝硬度的增加會導緻CKD和蛋白尿的患病率增加。另一方面，合并T2DM的顯著肝纖維化［即定義為肝硬度≥7.0/6.2 kPa（中等/超大探頭）］能增加CKD的發生風險，此風險增加與常見的心髒代謝風險因素無關。雖然目前沒有針對MAFLD患者的研究，但學者們仍在等待進一步的研究結論，以更好地闡明MAFLD嚴重程度與CKD進展之間的關系。需要強調的是，之前的研究均未使用腎活檢明确CKD的病因，是以MAFLD是否與特定類型的腎損傷相關目前尚不清楚。最新的研究表明，相較于無晚期肝纖維化的糖尿病腎病患者，晚期肝纖維化（F3～F4期）和糖尿病腎病（經腎活檢證明）患者的年eGFR下降幅度更明顯。
3MAFLD與CKD之間的病理生理機制
共識觀點：
（1）MAFLD中的代謝功能障礙可能是MAFLD和CKD之間聯系的重要機制。首先，大量證據表明肥胖在MAFLD和CKD的發生發展中起重要作用。在機制水準上，腎髒對肥胖的生理反應包括腎小球濾過率、腎血漿流量、濾過分數和鈉的小管重吸收的增加，其對腎足細胞施加高流體剪切應力，進而促進腎髒惡性肥大、足細胞脫離和球性腎小球硬化。其次，T2DM不利于健康并且會增加腎髒疾病和肝髒疾病的風險。慢性高血糖是MAFLD和CKD發生發展的驅動力，這可能是通過腎小球超濾誘導的腎小球内高血壓、晚期糖基化終産物形成增加、微發炎和随後的細胞外基質擴張而導緻。同時，脂肪因子還可能通過促進腎髒細胞對高濾過機械力的不良反應，進而導緻足細胞耗竭、蛋白尿、局竈節段性腎小球硬化和間質纖維化，在腎髒疾病進展中發揮重要作用。再次，脂質代謝異常促進肝髒和腎髒中甘油三酯與膽固醇酯積累增加。增加的脂質積聚在系膜細胞中，進而可能轉化為一種泡沫細胞，激活胰島素生長因子-1，導緻腎小球完整性喪失。更重要的是，脂肪酸合成增加［主要由膽固醇調節元件結合蛋白1c（SREBP-1c）及其靶酶介導］導緻的腎髒脂肪蓄積可誘導低度發炎、氧化應激和多種促纖維化生長因子表達增加。最後，脂肪積累的增加與SREBP表達和活性相關，進而導緻腎髒疾病的發展。綜上所述，這些結果都表明了代謝功能障礙與MAFLD和CKD相關的機制。
（2）MAFLD患者發生CKD的其他機制還可能包括某些遺傳多态性的存在、腸道菌群失調和多種免疫機制。PNPLA3 rs 738409變異（或其他MAFLD相關的遺傳多态性）可能導緻CKD的發生發展。編碼PNPLA3的I148M遺傳變異的rs738409 C>G SNP占脂肪肝遺傳易感性的最大比例。攜帶這種遺傳變異也與肝髒相關病死率和肝外并發症（尤其是腎損傷）的風險增加有關。研究表明，與攜帶PNPLA3 rs 738409 GC和CC基因型的個體相比，具有PNPLA3 rs 738409 GG基因型的個體的eGFR水準更低，尿蛋白和CKD的患病率更高。另一項研究表明，PNPLA3基因變異或其他與NAFLD相關的基因多态性并不直接導緻eGFR下降，相比之下代謝因素發揮更重要的作用。關于MAFLD，PNPLA3 rs 738409變異與CKD之間關聯的證據仍不足，需要進一步地研究并闡明突變PNPLA3蛋白在腎髒中的功能。
腸道微生物群的改變可能與MAFLD和CKD有關。肝-腸-腎軸在健康和疾病狀态中起至關重要的作用。腸道微生物群被認為是與脂肪肝相關的CKD病理生理的主要促成因素之一。腸道微生物組的内穩态對健康起重要作用，其失衡會導緻細菌易位，以及微生物産物如脂多糖、吲哚酚硫酸鹽、對甲酰硫酸鹽和三甲胺-N-氧化物釋放到循環中，可能導緻微發炎狀态。這些因素也可能增加罹患MAFLD和CKD的風險。另一方面，MAFLD可能改變腸道微生物群組成，促進MAFLD相關CKD的發生發展。腸道微生物群代謝飲食成分，如膽堿和肉堿，産生三甲胺-N-氧化物，這可能導緻腎損傷和肝損傷。
研究證明基于肝内和肝外系統，多種免疫機制參與NAFLD發病，特别是會導緻微發炎。肝外因素包括來自腸道、脂肪組織、骨骼肌和骨髓的發炎信号之間的多器官串擾，而肝内因素，如膽管細胞，被認為是NAFLD中微發炎的潛在驅動因素。然而，到目前為止，還不确定特異性免疫細胞亞群如何互相作用，及其在NAFLD的發生和發展過程中如何與間質肝細胞互相作用。關于免疫介導的分子機制如何參與MAFLD中肝髒和腎髒的病理互相作用，尚不清楚。衆所周知，微發炎在CKD的發生和進展中起着關鍵作用。有研究表明，合并T2DM的患者，肝髒發炎的存在與ESRD風險增加相關，與其他潛在的混雜因素無關。最後，新證據支援肝-腎軸在CKD發展中的潛在緻病作用，其可能由亞臨床門靜脈高壓引起，但這一領域仍需進一步研究。
4MAFLD和CKD之間的管理與治療
共識觀點：
（1）MAFLD和CKD患者都需要積極治療其心血管危險因素。MAFLD和CKD共有多種心血管代謝危險因素，故MAFLD和CKD的治療政策應相似，主要側重于改善所有共存的腎髒和代謝風險因素。生活方式幹預（包括低熱量飲食和規律的體力活動）有助于MAFLD和CKD的改善。與僅飲食相比，飲食和運動幹預組合的改善效果更好。
（2）MAFLD和CKD是心血管不良結局與全因死亡率的兩個風險因素，MAFLD患者應早期積極治療肥胖和其他共存的心血管代謝危險因素。大多數針對心血管代謝危險因素的現有藥物直接或間接地作用于糖和脂質代謝。較新的降糖藥物，如胰高血糖素樣肽-1（主要是皮下利拉魯肽和半馬魯肽）和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，不僅對肝髒（特别是肝脂肪變性和壞死性發炎）有益，而且對心血管和腎髒也有臨床意義。他汀類藥物的使用還可以顯著降低與MAFLD相關的緻死性和非緻死性心血管疾病的風險，同時也可能有助于降低MAFLD發展的風險。此外，在不需要透析的CKD患者中，他汀類藥物也有類似作用。是以，早期積極治療共存的心髒代謝危險因素将有助于預防或減緩MAFLD和CKD的發生發展。
（3）高血壓是一種公認的心血管風險因素，也是代謝綜合征的主要組成部分。高血壓常常與MAFLD共存，會增加代謝和心血管風險。MAFLD與高血壓的密切相關性和相似的緻病特征表明，抗高血壓藥物如腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑可能對MAFLD高血壓患者有益。荟萃分析表明，RAAS抑制劑治療可能對肝纖維化或肝硬化患者有益。同時，RAAS抑制劑對CKD患者的蛋白尿和eGFR下降也有益。更值得注意的是，使用血管緊張素轉換酶抑制劑治療可能對肝纖維化有益。此外，在高血壓患者尤其是合并CKD的患者中，使用血管緊張素轉換酶抑制劑（而非血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）治療，可以降低發生肝髒相關疾病、肝癌和肝硬化并發症的風險。是以，對于合并MAFLD的高血壓患者使用降壓藥，尤其是RAAS抑制劑（如有必要），對于降低發生CKD的風險具有重要的臨床意義。綜上所述，CKD患者應考慮提高對MAFLD存在的臨床警惕性。MAFLD合并CKD的患者最好由多學科團隊進行一體化管理，但具體模式還需要探索。
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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240108
引證本文 Citation
孫旦芹, 沈嘉琪, 鄭明華 .《2023 年國際多學科專家共識: 代謝相關脂肪性肝病和慢性腎髒病風險》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志,2024, 40(1): 42-45
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全網首發｜《臨床肝膽病雜志》2024年第1期“肝血管病診療新進展” 重點号（執行主編：諸葛宇征）
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