肝髒再生的基本機制詳解
肝髒是人體中唯一具有再生能力的内髒器官。這種再生能力在肝髒損傷或疾病的情況下尤為重要。在健康的肝髒中，肝細胞在穩态條件下處于靜息狀态，即它們不會進行主動的分裂或增殖。然而，當肝髒遭受損傷時，如在病毒性肝炎、酒精性肝病或其他肝髒疾病中，肝細胞會被激活并開始增殖，以替換受損或死亡的細胞。
研究表明:肝細胞在再生過程中的行為可能受到它們的代謝狀态和倍性的影響。盡管目前尚不清楚具體是哪個肝細胞亞群在肝損傷後的再生中發揮作用，但有證據表明:某些肝細胞可能具有比其他肝細胞更高的再生能力。這一發現對了解肝髒如何在疾病後恢複正常功能，以及如何開發新的治療政策以促進肝髒修複和再生具有重要意義。
盡管肝髒的再生能力是一個巨大的優勢，但它也帶來了某些風險。例如:在肝髒再生的過程中，如果控制不當，增殖的肝細胞可能導緻肝細胞癌的發展。是以，了解肝細胞在再生過程中的精确調控機制對于預防和治療肝細胞癌至關重要。
肝細胞區域分布的重要性
肝髒的不同區域中的肝細胞在再生和肝細胞癌的發展中扮演着不同的角色。區域2的肝細胞在急性肝損傷後首先響應，快速進入細胞周期以促進肝髒的修複。這一發現表明它們在肝髒初期再生過程中起着關鍵作用。
另一方面，區域3的肝細胞，位于肝髒中央靜脈附近，可能是肝細胞癌的主要來源，這意味着肝髒的再生過程可能與癌症的發展風險相關。特别是，這些區域的二倍體肝細胞可能由于其較高的增殖速率而更傾向于促進肝細胞癌的發展。
同時，多倍體肝細胞，雖然增殖速率較低，但似乎能夠幫助防止肝癌的發生，因為它們擁有更多的抑癌基因副本。這表明在肝髒再生和肝細胞癌發展中，不同類型的肝細胞可能有着截然不同的作用。
肝星狀細胞在肝再生和肝細胞癌中的作用
在嚴重和慢性肝損傷後，如果肝細胞的增殖受到抑制，會激活肝星狀細胞（HSCs）。HSCs是一種類似周細胞的細胞群體，是肝髒中産生膠原蛋白的主要細胞，對慢性疾病期間的肝纖維化負有重要責任。
肝損傷後，HSCs接收來自肝細胞和免疫細胞的信号而被激活。它們分泌細胞外基質、細胞因子和生長因子，這些物質不僅調節肝細胞的增殖，還激活免疫和内皮細胞，形成一種回報回路。HSCs在肝再生的早期階段控制肝細胞的增殖狀态，并在修複過程中減少肝細胞死亡，提高再生的效率。
此外，HSCs通過分泌轉化生長因子-β（TGF-β）也能抑制肝細胞的增殖，幫助肝細胞在肝再生結束階段傳回到初始的靜息狀态。HSCs分泌的細胞外基質在肝再生期間支援增殖的肝細胞，保持實質的完整性。
HSCs的激活還涉及肝窦内皮細胞（LSECs）的激活，它們在肝再生期間通過形成新血管以及産生諸如肝細胞生長因子（HGF）和WNT配體等旁分泌因子發揮重要作用。然而，慢性肝損傷期間，肝細胞分泌的LECT2可引起LSECs的去分化和HSCs的過度激活，導緻纖維化。
免疫反應誘導肝細胞癌
肝髒損傷（例如通過部分切除肝髒造成的）可以影響免疫反應，進而影響肝髒再生和肝細胞癌的發展。例如:在脂肪肝中，過度的促炎細胞因子反應會減少肝髒再生，進而可能導緻其他疾病。
白細胞介素-17A（IL-17A）的作用：損傷和轉化的肝細胞産生的IL-17A水準升高，可觸發發炎反應，導緻糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和肝細胞癌的發展。特别是肥胖患者在手術後的肝髒再生速度比非肥胖個體慢。
損傷的肝細胞還可以增加膽酸水準，以調節免疫系統。例如:二級膽酸如異石膽酸（isoalloLCA）和3β-羟基去氧膽酸可通過MDR1控制T細胞分化，維持T細胞的穩态。
此外，肝髒的細胞衰老可以阻止受損肝細胞的增殖，但衰老的肝細胞也可能獲得分泌型表型，激活免疫細胞。肝窦中的枯否細胞在肝髒再生中也扮演重要角色。庫否細胞可以在非酒精性脂肪性肝炎的早期和晚期激活血小闆的肝髒定植，并進展為肝硬化和肝細胞癌。據報道，抗血小闆治療可預防非酒精性脂肪性肝炎和随後的肝細胞癌。
肝硬化與肝細胞癌的關聯
肝硬化是長期慢性肝損傷的嚴重後果，特征是肝髒結構和分區的破壞，以及顯著的纖維化和實質結節的形成。這種結構改變導緻肝髒功能嚴重受損。肝硬化被認為是肝細胞癌發展的重要前兆，因為大多數肝細胞癌病例發生在肝硬化的背景下。
然而，肝硬化作為肝細胞癌發展的風險因素存在一些明顯的悖論。雖然大多數肝細胞癌患者在肝硬化背景下發展疾病，但流行病學研究顯示，僅有少于5%的肝硬化患者發展為肝細胞癌。此外，肝硬化中的結節狀結構和纖維化隔離可能在實體和空間上限制肝細胞的擴充，抑制惡性良性腫瘤肝細胞的擴散。
肝硬化過程可能是肝髒控制組織再生的一種反應。盡管如此，肝硬化在肝細胞癌發展中的具體作用仍需要進一步的研究來闡明。
肝再生與肝細胞癌發展的未解之謎
總的來說，肝髒再生與肝細胞癌之間的關系仍然是一個充滿謎團的領域。了解這兩個過程之間的聯系将對臨床治療具有重要意義，特别是在考慮到惡性良性腫瘤切除或部分肝切除激活的肝肥大可能使再生器官暴露于緻癌和惡性良性腫瘤複發的風險。未來的研究将有助于解決肝髒再生是否在肝細胞癌發展中起關鍵作用這一重要問題。
來源：國際肝膽資訊