近期一篇文章報告了一項MET抑制劑和PD-1抑制劑聯合治療繼索拉非尼之後的二線治療晚期HCC的試驗。
自2020年以來，多激酶抑制劑和單克隆抗體被準許用于在索拉非尼治療失敗後的肝細胞癌患者。其中，MET突變被認為是肝細胞癌的緻癌驅動因素，并與對索拉非尼和侖伐替尼治療的耐藥性相關。
Capmatinib：一種高效、選擇性的MET抑制劑，已在肝細胞癌的臨床前模型中顯示出抗惡性良性腫瘤活性。
Spartalizumab：一種針對PD-1的人源化單克隆抗體，能夠阻止其與PD-L1和PD-L2的結合，進而恢複效應T細胞功能，最終改善抗惡性良性腫瘤反應。
過往的研究發現MET抑制劑和PD-1抑制劑作為單藥治療在晚期肝細胞癌中有着一定的活性，MET抑制劑tivantinib和tepotinib的早期臨床研究取得了積極結果。這為PD-1聯合MET抑制劑治療晚期肝細胞癌打下了理論基礎。
研究目的：确定capmatinib和spartalizumab組合的安全性和推薦的第二階段劑量（RP2D），以及進一步評估在索拉非尼治療失敗或對索拉非尼不耐受的晚期肝細胞癌患者中這種組合的安全性和臨床活性。
研究設計：這是一項開放标簽、随機、多中心的1b/2期臨床試驗，跨越全球18個中心進行，包括中國（大陸、香港和台灣）、南韓、法國、德國、意大利和加拿大。研究分為兩部分，按順序進行。1b期劑量更新部分旨在确定capmatinib和spartalizumab組合的推薦劑量（RP2D）。随後進行了2期随機試驗，以評估capmatinib聯合spartalizumab或單獨使用spartalizumab的安全性和有效性。
治療：在1b期研究期間，27名患者接受了capmatinib聯合固定劑量的spartalizumab治療，直到确定了RP2D。Capmatinib以口服片劑形式每天兩次（bid）連續給藥，按照固定的每日毫克劑量，不按體重或體表面積個别調整。Spartalizumab 300 mg每3周一次（q3w）通過靜脈輸注給藥。
研究終點：主要終點包括不良事件（AEs）、嚴重不良事件（SAEs）和劑量限制性毒性（DLTs）的發生率和嚴重程度（1b期）；以及根據RECIST v1.1由研究者評估的總體反應率（ORR）（2期）。2期的次要終點包括最佳總體反應（BOR）、反應持續時間（DOR）、反應時間（TTR）、無進展生存（PFS）、進展時間（TTP），以及安全性和耐受性。
研究結果
首次評估MET抑制劑與PD-1靶向藥物組合：這是首次評估MET抑制劑和PD-1靶向藥物組合用于治療晚期肝細胞癌的研究。在1b期中，确定了capmatinib聯合spartalizumab 300 mg q3w的RP2D為400 mg bid。
客觀緩解率（ORR）：1b期觀察到初步臨床活性（ORR 14.8%），但2期中未達到主要療效終點。聯合治療的ORR為9.4%，而單獨使用spartalizumab的ORR為10.0%。
疾病控制率（DCR）：在1b期中，DCR達到51.9%。在2期中，聯合治療組的DCR為46.9%，而單獨使用spartalizumab組的DCR為40.0%。
無進展生存（PFS）和總生存（OS）：1b期中，中位PFS為3.35個月，中位OS為13.73個月。在2期中，聯合治療組和單獨使用spartalizumab組的中位PFS均為2.79個月。聯合治療組的中位OS為14.88個月，而單獨使用spartalizumab組的中位OS為9.79個月。
最佳總體反應（BOR）：在2期中，聯合治療組的BOR包括3例部分反應（PR），12例穩定病（SD），13例疾病進展（PD），而單獨使用spartalizumab組的BOR包括3例PR，9例SD，15例PD。
藥物安全性和耐受性：整體中，與治療相關的不良事件（TRAEs）在聯合治療組中更為常見。最常見的TRAEs包括惡心、虛弱、嘔吐和腹瀉。
藥代動力學（PK）分析：在1b期中，capmatinib的暴露量随着劑量的增加而增加。在2期中，capmatinib和spartalizumab的暴露量從周期2開始相似。
生物标志物分析：CD8和PD-L1蛋白表達在治療前後沒有顯著變化。RNA表達分析顯示了非顯著的IFNg和T細胞表達特征的增加。
與其他肝細胞癌研究的比較
與涉及PD-1抗體的其他二線肝細胞癌研究（KEYNOTE-224和CheckMate 040）的跨試驗比較顯示，單藥帕博利珠單抗和納武利尤單抗在中位總體反應率（ORR）上表現更好（分别為17%和14%）。聯合治療組（14.88個月）和單獨spartalizumab組（9.79個月）的中位總生存期（OS）似乎與KEYNOTE-224（12.9個月）和CheckMate 040（13.2個月）中報告的相似。
MET抑制劑capmatinib的臨床活性
到目前為止，沒有單一的靶向藥物在關鍵的肝細胞癌試驗中顯示出有希望的療效結果。Tivantinib和tepotinib等MET抑制劑在先前的研究中顯示了有限的抗惡性良性腫瘤活性。由于研究中收集的惡性良性腫瘤樣本數量有限，PD資料（CD8和PD-L1蛋白表達）在治療前後沒有顯示顯著變化。
結論
整體安全性和耐受性結果顯示了可控的毒性，并且沒有為參與研究的患者帶來新的顯著安全問題。盡管capmatinib 400 mg bid聯合spartalizumab 300 mg q3w被确定為RP2D，但該組合未顯示出比單獨使用spartalizumab更好的臨床活性。
來源：國際肝膽資訊