王稼祥，斯璐（北京大學惡性良性腫瘤醫院暨北京市惡性良性腫瘤防治研究所 黑色素瘤暨肉瘤内科 惡性惡性良性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）
通信作者：斯璐
E-mail：[email protected]
斯璐
北京大學惡性良性腫瘤醫院
主任醫師，博士生導師，教授
黑色素瘤與肉瘤内科 副主任
國家衛健委《黑色素瘤診療指南》執筆人
《CSCO免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南》執筆人
《CSCO黑色素瘤診治指南》執筆人
《中國惡性良性腫瘤整合診治指南（黑色素瘤）》執筆人
國家癌症中心國家惡性良性腫瘤質控中心黑色素瘤專委會 副主任委員
CSCO黑色素瘤專家委員會 副主任委員
CSCO神經系統惡性良性腫瘤專委會 副主任委員
北京醫學獎勵基金會腦轉移瘤專委會 副主任委員
CSCO肉瘤專委會 常委
CSCO免疫治療專委會 常委
中國抗癌協會肉瘤專委會惡性良性腫瘤多學科學組 副組長
長期從事惡性良性腫瘤内科、特别是黑色素瘤和肉瘤，骨、腦轉移瘤的臨床和轉化醫學研究。以第一/通訊作者發表J Clin Oncol, JAMA Oncol, Clin Can Res, JAAD, BJD等論文40餘篇，在美國臨床惡性良性腫瘤年會(ASCO)、歐洲惡性良性腫瘤年會-亞洲峰會，歐洲皮膚惡性良性腫瘤年會等國際會議5次做口頭報告。參編著作5部。主持國家級和省部級基金8項。獲得省部級科技進步獎4項。國家癌症中心研究論文特等獎1項。
王稼祥
北京大學臨床惡性良性腫瘤學院惡性良性腫瘤内科碩士在讀，北京大學惡性良性腫瘤醫院腎癌黑色素瘤内科住院醫師；主要研究方向：黑色素瘤的靶向、免疫、化療等綜合治療。
【摘要】黑色素瘤是一類高複發、高轉移及預後差的惡性惡性良性腫瘤。近年來，黑色素瘤的發病率呈持續上升的趨勢，已成為增長最快的惡性惡性良性腫瘤之一。黑色素瘤早期主要采用手術治療，對于不可完全手術切除的黑色素瘤主要依賴免疫治療、化療、靶向治療及放射治療等手段。層出不窮的新藥和新療法在黑色素瘤患者中應用的療效和安全性也備受關注。本文旨在回顧總結2023年度黑色素瘤藥物治療領域的研究進展，以期為臨床實踐提供參考。
【關鍵詞】黑色素瘤；免疫治療；化療；靶向治療
黑色素瘤是一種由異常黑色素細胞過度增生引發的惡性惡性良性腫瘤，近年來在全球各地區呈快速增長趨勢[1]。據統計，2020年全球黑色素瘤患者從2012年的23萬增加至32.5萬，增長幅度＞40%[2]。雖然侵襲性黑色素瘤僅約占所有癌症病例的1%，但在皮膚癌死亡病例中占到75%以上[3]。目前黑色素瘤的治療包含以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為代表的免疫治療以及以小分子BRAF（人B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶）/絲裂原活化細胞外信号調節蛋白激酶（mitogen-activated extracellular signal regulated kinase，MEK）抑制劑為代表的靶向治療，前者包含細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA4）、程式性細胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和淋巴細胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3）抑制劑[4]。靶向治療和免疫治療大大提高了黑色素瘤患者的生存率，5年總生存（overall survival，OS）率可達93.5%，Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤患者OS率分别為73.9%和35.1%[3]。ICIs治療最初被證明在輔助治療中有效，目前認為在可手術切除的Ⅲ期新輔助治療中也同樣有效。目前美國食品藥品監督管理局已準許ICIs用于前哨淋巴結陰性的手術切除的ⅡB或ⅡC期黑色素瘤患者。對于黑色素瘤術後輔助治療方案選擇的探索也從未停止。本文對2023年度黑色素瘤相關研究進展進行總結回顧，以期為臨床工作提供參考，服務于黑色素瘤臨床診療與實踐。
1、新輔助及輔助治療
手術仍是治療Ⅰ～ⅢB期黑色素瘤患者最主要的方法，但手術不能完全控制區域轉移病變及亞臨床遠隔轉移病變，是以單獨手術未能進一步改善患者生存期。圍手術期治療為降低複發帶來新思路。
1.1 皮膚和肢端黑色素瘤新輔助及輔助治療
PD-1治療已被證明在高危黑色素瘤輔助治療中有效，其在新輔助治療中的作用也在探索中。SWOG S1801Ⅱ期試驗将ⅢB～ⅣC期患者分為帕博利珠單抗新輔助-輔助組和帕博利珠單抗單純輔助組，中位随訪14.7個月。結果表明：新輔助-輔助組和單純輔助組患者2年無事件生存率分别為72%（95%CI為64%～80%）和49%（95%CI為41%～59%）；治療期間出現3～4級治療相關不良事件發生率分别為12%和14%[5]。由此可見，含PD-1單藥的新輔助聯合輔助治療能夠減少術後複發及轉移并具有良好的安全性。但該研究納入的肢端、黏膜亞型較少，是以PD-1對于這兩種類型黑色素瘤的可靠性還需進一步探索。據此，2023年中國臨床惡性良性腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南将PD-1抑制劑作為皮膚黑色素瘤新輔助治療的Ⅲ類證據推薦[6]。
局部晚期的可切除黑色素瘤患者術後複發轉移的風險極高，既往的CHECKMATE067研究顯示：晚期黑色素瘤采用伊匹木單抗聯合納武利尤單抗相較于免疫單藥治療的療效顯著。CHECKMATE915研究又進一步探索了這一聯合方案在ⅢB～Ⅳ期可手術切除黑色素瘤患者的療效，在至少23.7個月的随訪中可見，在所有随機配置設定的患者群體中伊匹木單抗聯合納武利尤單抗（聯合組）與納武利尤單抗單藥（單藥組）相比無複發生存（recurrence-free survival，RFS）率相近（HR＝0.92，95%CI為0.77～1.09，P＝0.269），程式性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表達＜1%的患者中也有類似的結果（HR＝0.91，95%CI為0.73～1.14），聯合組和單藥組2年RFS率分别為64.6%和63.2%[7]。在與之相似的IMMUNED研究中，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療組3～4級治療相關不良事件發生率高達71%（95% CI為57%～82%），而納武利尤單抗單藥組僅有27%（95%CI為16%～40%）[8]。表明納武利尤單抗聯合伊匹木單抗輔助治療未能減少複發率且不良事件明顯增加，是以該聯合治療方案并不能作為可靠的輔助治療選擇。
2023年黑色素瘤疫苗相關研究帶來了令人振奮的消息，KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的Ⅱ期臨床試驗資料顯示：在157例中晚期黑色素瘤患者中，與單獨使用PD-1抑制劑相比，接受惡性良性腫瘤疫苗mRNA-4157聯合PD-1抑制劑作為輔助治療可将複發或死亡風險顯著降低44%（HR＝0.56，95%CI為0.31～1.08，P＝0.0266）。在不良反應方面，聯合輔助用藥和PD-1抑制劑單藥輔助治療的嚴重治療相關不良事件發生率分别為14.4%和10.0%[9]。作為首個取得陽性結果的惡性良性腫瘤疫苗臨床研究，KEYNOTE-942的成功具有重大的意義，這标志着惡性良性腫瘤個體化治療又被推進一大步。
1.2 黏膜黑色素瘤術後輔助治療
替莫唑胺聯合順鉑的輔助化療方案仍是黏膜黑色素瘤輔助治療的Ⅰ類推薦。研究表明：替莫唑胺聯合順鉑優于大劑量幹擾素輔助治療[10]。2023年美國臨床惡性良性腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年度會議上公布的一項來自國内的臨床研究提示替莫唑胺聯合順鉑的療效亦優于PD-1，經過長達52.6個月随訪後，化療組（替莫唑胺＋順鉑）中位無進展生存（progress-free survival，PFS）時間和無遠處轉移生存（distance metastasis-free survivale，DMFS）時間分别為28.2個月和42.0個月，PD-1組（特瑞普利單抗）分别為12.0個月和19.0個月，化療組中位總生存時間也顯著長于PD-1組（93.4個月∶39.3個月，P＜0.001）[11]。這進一步佐證了化療為主的輔助治療方案仍是黏膜型黑色素瘤的不二之選。一項正在進行的多中心、随機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期研究對比了特瑞普利＋替莫唑胺＋順鉑與安慰劑＋替莫唑胺＋順鉑在手術切除的黏膜黑色素瘤患者中的療效[12]，其結果值得期待。
對于黏膜型黑色素瘤的新輔助治療，國内也初步進行了探索。今年發表在Annals of Oncology上的一項Ⅱ期臨床研究對可手術切除的黏膜黑色素瘤患者給予了8周的阿昔替尼＋PD-1術前新輔助治療，術後予44周PD-1治療；中位随訪34.2個月後病理緩解率達33.3%，中位無事件生存時間為11.1個月；僅37.5%的患者發生了3～4級治療相關不良事件，未出現治療相關死亡事件[13]。2023年ASCO年度會議上也公布了一項侖伐替尼聯合PD-1的新輔助治療研究結果，15例手術患者取得了40%的病理緩解率，但對于後續的生存情況仍有待進一步随訪結果[14]。
1.3 眼部黑色素瘤術後輔助治療
大劑量幹擾素仍作為眼部黑色素瘤的術後輔助治療推薦方案。國内外部分研究證明大劑量幹擾素可改善眼部黑色素瘤的RFS時間，另有一部分聯合細胞毒化療和免疫治療的研究正在進行中，對經轉移風險評估為高風險患者可考慮入組新的臨床研究[15]。
2、晚期治療
2.1 PD-1聯合LAG-3
Relatlimab（RELA）是一種人LAG-3阻斷抗體，其與納武利尤單抗聯合給藥可恢複T淋巴細胞活性，與任一單獨給藥相比可改善抗惡性良性腫瘤免疫應答。Ⅱ、Ⅲ期RELATIVITY-047試驗（NCT03470922研究）在既往未經治療的不可手術切除或轉移性黑色素瘤患者中，評估了納武利尤單抗＋RELA作為一種新的固定劑量組合與納武利尤單抗單藥治療效果的差異，結果表明：在中位随訪13.2個月後，納武利尤單抗＋RELA顯著改善了PFS（中位PFS時間分别為10.1個月和4.6個月，HR＝0.75，95%CI為0.62～0.92）[16]。作為新型的ICIs聯合方案，其不僅展示了良好的療效，且該方案相較于納武利尤單抗＋PD-1安全性更優。這不僅減少了患者因不良反應而停藥的比例，還保障了患者的生活品質。
但目前納武利尤單抗和RELA聯用的潛在機制尚有待闡明，确定可能與納武利尤單抗＋RELA獲益增加相關的因素仍然是一個重要的知識缺口。2023年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（European Society of Medical Oncology，ESMO）年度會議上公布了應用納武利尤單抗＋RELA或納武利尤單抗單藥對晚期未經治療的黑色素瘤患者進行生物标志物分析結果（RELATIVITY-047研究）。該研究通過流式細胞術對563例患者（280例來自納武利尤單抗＋RELA組，283例來自納武利尤單抗組）的外周血單個核細胞進行了評估，結果發現：納武利尤單抗＋RELA組外周血中多種CD4+ T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞、調節性T淋巴細胞和自然殺傷細胞（主要是LAG-3）群擴增比納武利尤單抗單藥組更顯著，惡性良性腫瘤微環境因素的基線惡性良性腫瘤組織分析表明較低的CD8+T淋巴細胞水準可能與納武利尤單抗＋RELA相對于納武利尤單抗的PFS獲益增加[17]。RELATIVITY-047試驗支援在晚期黑色素瘤中使用納武利尤單抗＋RELA，但還需要進一步的研究闡明RELA的作用機制，進而更好地指導後續的研究和臨床實踐。
2.2 SHR-1701聯合替莫唑胺
ICIs對亞洲晚期黑色素瘤的療效有限，包括替莫唑胺在内的化療仍是一個重要的選擇。SHR-1701是一種雙功能融合蛋白，由抗PD-L1的單抗組成，融合到轉化生長因子-β2（transforming growth factor-β2，TGF-β）的細胞外結構域。2023年ESMO年度會議上報道了一項探索SHR-1701聯合替莫唑胺治療晚期黑色素瘤的安全性和有效性的Ⅱ期臨床試驗，截至2023年3月31日共入組21例晚期黑色素瘤患者，其中16例療效可評價患者中7例達部分緩解，6例達疾病穩定，客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率分别為43.8%和81.3%；在不良反應方面，21例受試者中3級治療相關不良事件發生率為14.3%，未發生4級治療相關不良反應[18]。是以可見SHR-1701聯合替莫唑胺在晚期黑色素瘤患者中顯示出較好的抗惡性良性腫瘤活性，且具有較好的耐受性。
2.3 BRAF V600 突變患者的靶向治療與免疫治療序貫探索
對于不可切除的BRAF V600突變患者，BRAF/MEK雙靶向藥物抑制方案（達拉非尼＋曲美替尼，D＋T）是一線推薦方案，但是其有效性僅限于攜帶BRAF V600突變的約50%的患者，治療的耐藥性和療效的持久性是其限制因素[19]。對于這類患者雙免疫藥物聯合的方案也取得了較好的臨床獲益，針對兩者治療順序的選擇Ⅲ期DREAMseq試驗（ECOG-ACRIN EA6134研究）得出了最新結果[20]。該研究将患者随機分為一線ICIs治療組（納武利尤單抗＋伊匹木單抗，A組），BRAF/MEK抑制劑組（D+T，B組），疾病進展時患者則交換到對應組（A組交換至D＋T者為C組，B組交換至納武利尤單抗＋伊匹木單抗者為D組），結果發現：首先接受ICIs治療的患者2年總生存率優于首先接受BRAF/MEK抑制劑治療的[71.8%（95%CI為62.5%～79.1%）∶51.5%（95%CI為41.7%～60.4%），P＝0.010]。該研究提示，相比BRAF/MEK抑制劑，ICIs治療或可成為更佳一線治療方案。
2.4 普特利單抗作為皮膚/肢端黑色素瘤Ⅱ級推薦
國内一項多中心Ⅱ期臨床試驗對正常治療（化療、靶向治療、幹擾素、白介素2等）失敗的局部晚期或轉移性黑色素瘤患者給予普特利單抗3 mg/kg 1次/3周治療，中位随訪19.32個月後119例患者ORR達20.17%（24/119，95%CI為13.37%～28.51%），中位PFS時間為2.89個月（95%CI為2.04～4.07個月），中位OS時間為16.59個月（95%CI為13.96～26.97個月），≥3級治療相關不良事件發生率為15.1%，且無患者因治療相關不良事件死亡；是以得出普特利單抗在≥二線治療時對局部晚期或轉移性黑色素瘤患者顯示出良好的療效及耐受性[21]。2023年CSCO将普特利單抗作為皮膚黑色素瘤、肢端黑色素瘤晚期治療的Ⅱ級推薦[6]。
2.5 妥拉美替尼成為Ⅰ級推薦
NRAS基因是黑色素瘤的常見基因突變之一，其預後較差、治療難度高，國内外也針對這種類型進行了諸多探索，目前國外已有多種MEK抑制劑上市。妥拉美替尼是大陸首個自主研發的MEK抑制劑，2023年ASCO年度會議上報道了其Ⅱ期臨床試驗結果[22]。該研究納入NRAS突變的Ⅲ、Ⅳ期不可手術切除的黑色素瘤患者，予口服妥拉美替尼12 mg 2次/d，中位随訪7.9個月後ORR達34.7%，中位PFS時間為4.2個月，1年OS率為57.2%（95%CI為44.7%～67.8%.），亞組分析發現：既往接受過免疫治療的患者也可以有較好的ORR（39.1%）；最常見的治療相關不良事件是血肌酸激酶升高、腹瀉、水腫、轉氨酶升高等，其中38%患者出現血肌酸激酶升高，且大多數無明顯症狀，可通過減量控制而無需永久終止治療，未見治療相關死亡報道。2023年CSCO将妥拉美替尼作為轉移或不可切除Ⅲ、Ⅳ期肢端黑色素瘤、皮膚黑色素瘤二線Ⅰ級推薦，以及不可手術切除或Ⅳ期黏膜黑色素瘤Ⅰ級推薦[6]。
2.6 tebentafusp為葡萄膜黑色素瘤患者帶來希望
tebentafusp是一種靶向GP100和CD3的T淋巴細胞受體雙特異性抗體，其可以激活T淋巴細胞進而殺死GP100陽性的黑色素瘤細胞，是目前唯一準許的針對不可手術切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤成人HLA-A*02:01靶點陽性患者的系統治療方法[23]。在IMCgp100-202 Ⅲ期試驗中，既往未經治療的轉移性葡萄膜黑色素瘤患者接受tebentafusp治療的生存時間顯著長于對照組（帕博利珠單抗或達卡巴嗪或伊匹木單抗治療）[24]。2023年The New England Journalof Medicine公布了一項長達3年随訪的Ⅲ期臨床試驗結果：tebentafusp組中位OS時間為21.6個月，3年OS率為27%，對照組中位OS時間和3年OS率分别為16.9個月和18%；治療相關不良事件主要發生在治療早期，tebentafusp組因不良事件而停止治療的患者比例為2%，對照組為5%[25]。以上研究表明：tebentafusp或有希望成為指南推薦治療。
3、總結
2023年度見證了黑色素瘤藥物治療的豐碩成果，輔助治療更優方案的探索從未停止，晚期治療的研究也一直在進行中。靶向治療和免疫治療仍是黑色素瘤治療的重點方向，惡性良性腫瘤疫苗等新治療手段也在蓬勃發展。多種治療手段的聯合、優化或可成為未來研究的思路之一。相信随着進一步的研究，新的藥物将得以開發并上市，以及相應國産藥物的成功研發能夠緩解黑色素瘤患者因治療所帶來的經濟負擔。
參考文獻
[1] International Agency for Research on Cancer. Global cancer observatory: cancer doday[EB/OL]. (2022-10-28)[2023-12-20]. https://gco.iarc.fr/today2022.
[2] ARNOLD M S D, LAVERSANNE M, VIGNAT J, et al. Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040[J]. JAMA Dermatolm, 2022,158(5):495-503.
[3] SEER Web Site. Melanoma of the skin–cancer stat facts[DB/OL]. (2023-12-14)[2023-12-20]. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.html.
[4] BEASLEY G M, TERANDO A M. Articles from 2022 to 2023 to inform your cancer practice: melanoma[J]. Ann Surg Oncol, 2023, 2023:1-6.
[5] PATEL S P, OTHUS M, CHEN Y, et al. Neoadjuvant-adjuvant or adjuvant-only pembrolizumab in advanced melanoma[J]. N Engl J Med, 2023, 388(9):813-823.
[6] 徐瑞華，李進．中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）黑色素瘤診療指南[M]．北京：人民衛生出版社，2023．
[7] WEBER J S, SCHADENDORF D, DEL VECCHIO M, et al. Adjuvant therapy of nivolumab combined with ipilimumab versus nivolumab alone in patients with resected stage ⅢB-D or stage Ⅳ melanoma (CheckMate 915)[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(3):517-527.
[8] LIVINGSTONE E, ZIMMER L, HASSEL J C, et al. Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus placebo in patients with resected stage Ⅳ melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): final results of a randomised, double-blind, phase 2 trial[J]. Lancet, 2022, 400(10358):1117-1129.
[9] WEBER J S, KHATTAK A, CARLINO M, et al. LBA49-mRNA-4157 (V940) individualized neoantigen therapy + pembrolizumab vs pembrolizumab in high-risk resected melanoma: Clinical efficacy and correlates of response[J]. Ann Oncol, 2023, 34 (Suppl 2): S1254-S1335.
[10] LIAN B, SI L, CUI C, et al. Phase Ⅱ randomized trial comparing high-dose IFN-α2b with temozolomide plus cisplatin as systemic adjuvant therapy for resected mucosal melanoma[J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(16):4488-4498.
[11] BIN-LIAN H T, SI L, CHI Z H ,et al. Temozolomide plus cisplatin versus toripalimab (anti-PD-1) as adjuvant therapy in resected mucosal melanoma[J]. J Clin Oncol, 41, 2023,41(Suppl 16):abstr 9508.
[12] National Brain Tumor Society. Postoperative adjuvant treatment of completely resected mucosal melanoma phase Ⅱ study[EB/OL]. (2020-07-08)[2023-12-20]. http://trials.brantumor.org/trials/NCT04462965.
[13] LIAN B, LI Z, WU N, et al. Phase Ⅱ clinical trial of neoadjuvant anti-PD-1 (toripalimab) combined with axitinib in resectable mucosal melanomaJ]. Ann Oncol, 2023, 2023:S0923-7534(23)05061-5.
[14] MAO L L, DAI J, BAI X, et al. A phase Ⅱ study of neoadjuvant lenvatinib and pembrolizumab in resectable mucosal melanoma[J]. J Clin Oncol, 2023, 41 (Suppl 16):abstr 9514.
[15] KRANTZ B A, DAVE N, KOMATSUBARA K M, et al. Uveal melanoma: epidemiology, etiology, and treatment of primary disease[J]. Clin Ophthalmol, 2017, 11:279-289.
[16] TAWBI H A, SCHADENDORF D, LIPSON E J, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma[J]. N Engl J Med, 2022, 386(1):24-34.
[17] LIPSON E J, DOLFI S, TANG H, et al. LBA51 Unraveling relatlimab (RELA)-specific biology using biomarker analyses in patients with advanced melanoma treated with nivolumab (NIVO)+RELA or NIVO alone in RELATIVITY-047[J]. Ann Oncol, 2023, 34 (Suppl 2):S1290-S1291
[18] HU T, XU Y, SUN W, et al. 1110 P A phase Ⅱ clinical trial of SHR-1701 combined with temozolomide for advanced melanoma[J]. Ann Oncol, 2023, 34(Suppl 2):S669.
[19] TÉTU P, BAROUDJIAN B, LEBBE C. Targeting BRAF and MEK inhibitors in melanoma in the metastatic, neoadjuvant and adjuvant setting[J]. Curr Opin Oncol, 2020, 32(2):85-90.
[20] ATKINS M B, LEE S J, CHMIELOWSKI B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: the DREAMseq trial-ECOG-ACRIN EA6134[J]. J Clin Oncol, 2023, 41(2):186-197.
[21] CUI C, CHEN Y, LUO Z, et al. Safety and efficacy of Pucotenlimab (HX008) - a humanized immunoglobulin G4 monoclonal antibody in patients with locally advanced or metastatic melanoma: a single-arm, multicenter, phase Ⅱ study[J]. BMC Cancer, 2023, 23(1):121.
[22] LU SI, ZOU Z Y, ZHANG W Z, et al.. Efficacy and safety of tunlametinib in patients with advanced NRAS-mutant melanoma: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study[J]. J Clin Oncol, 2023,41(Suppl 16):Abstract#9501.
[23] U.S. Food and Drug. FDA approves tebentafusp-tebn for unresectable or metastatic uveal melanoma[EB/OL].(2022-01-26)[2023-12-20].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tebentafusp-tebn-unresectable-or-metastatic-uveal-melanoma.
[24] NATHAN P, HASSEL JC, RUTKOWSKI P, et al. Overall survival benefit with tebentafusp in metastatic uveal melanoma[J]. N Engl J Med, 2021, 385(13):1196-1206.
[25] HASSEL J C, PIPERNO-NEUMANN S, RUTKOWSKI P, et al. Three-year overall survival with tebentafusp in metastatic uveal melanoma[J]. N Engl J Med, 2023, 389(24):2256-2266.